BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY：卡那单抗可减少周围炎症标志物，改善精神分裂症和炎症患者的症状

精神分裂症是一种原因不明的严重精神疾病，与致残症状和认知障碍有关。目前所有的药物治疗（主要是抗精神病药）都专注于改变神经递质受体的活动；然而，这些治疗在减少阳性精神病症状的能力有限，在减少阴性症状或恢复认知方面无效，并且经常产生严重的副作用，如运动异常、体重增加和糖尿病。重要的是，精神分裂症的症状、认知缺陷和治疗反应差异很大，这凸显了疾病中存在的异质性。然而，很少有临床试验在测试新疗法时考虑到这种异质性。

越来越多的证据表明，神经炎症标志物，特别是细胞因子白细胞介素1-β（IL-1β）在精神分裂症患者亚群中升高。在精神分裂症慢性病患者和第一发作精神病患者的血清、血浆、脑脊液和脑组织中，IL-1β mRNA和蛋白质水平显著增加。此外，IL-1B基因的遗传变异与精神分裂症的诊断有关和IL-1β易感性等位基因与精神分裂症的前额叶皮层活动异常和前额叶灰质减少有关。在临床前研究中，暴露于IL-β和TNFα的啮齿动物坝会产生皮层神经元树突减少的幼崽。

此外，压力是引发精神病的已知风险因素，会诱发海马体IL-1β的增加。IL-1β抑制成人海马神经发生，这种效果可以通过阻断IL-1β来逆转。对啮齿动物的外围和中央管理IL-1β会引起模仿精神分裂症患者的变化，如无血儿、社会障碍和记忆缺陷。重要的是，IL-1β还调节其他细胞因子，如IL-6，后者在精神分裂症中也经常增加。因此，阻止IL-1β对身体和大脑的有害影响可以给精神分裂症患者带来好处，他们也表现出炎症增加。

Canakinumab（卡那单抗）是一种人类抗IL-1β单克隆抗体，干扰IL-1β的生物活性。它目前被指定用于治疗与低温霉素相关的周期性综合征，包括家族性感冒自体炎症综合征、Muckle-Wells综合征、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、高免疫球蛋白D综合征/美瓦隆酸激酶缺乏症、家族性地中海热和活动性斯蒂尔氏病，包括成人发作的斯蒂尔氏病和系统性青少年特发性关节炎。然而，卡那金单抗的IL-1β阻断在多大程度上可以减轻精神分裂症患者的症状并改善认知能力目前还不得而知。

研究人员和其他人经常在精神分裂症的注意力、工作记忆、语言和情节记忆方面表现出强烈的障碍。这些海马和前额叶皮层相关损伤与较高的外周IL-1β水平有关，在抗精神病治疗方面显示出有限的改善，并且随着时间的推移，大多数精神分裂症患者未能正常化。

研究人员还发现40%的慢性精神分裂症患者的白细胞中IL-1β mRNA升高，这与语言流畅性和前脑容量呈负相关。在脑组织中，显示约40%的精神分裂症患者在前额叶皮层中表现出较高的IL-1β表达，在中脑中表现出较高的IL-1β表达和蛋白质。因此，IL-1β与精神分裂症的认知功能障碍和大脑异常有关。

C反应蛋白（CRP）是肝细胞响应促炎细胞因子增加而产生的急性期活性蛋白。外周CRP水平的健康范围通常为<3毫克/L，然而，外周CRP水平>2毫克/L与心血管疾病风险增加有关。据报道，大约60%因急性精神病发作住院的患者和超过40%患有精神分裂症或分裂情感障碍的慢性患者外周CRP水平显著升高。此外，与外周CRP水平正常的精神分裂症患者相比，周围CRP水平升高>3毫克/升的慢性精神分裂症患者的工作记忆表现明显较差，在与身体质量指数组匹配后，这一差异仍然显著。

此外，周围CRP水平升高预测了慢性精神分裂症患者的注意力缺陷和皮质灰质变薄。因此，周围CRP水平升高与精神分裂症的周围细胞因子升高（如IL-1β）、精神疾病严重程度（即急性精神病的增加）、前额叶皮层功能恶化（基于工作记忆、语言流畅性和注意力表现）和皮质变薄有关。重要的是，其他医疗条件的临床试验表明，卡那单抗的皮下注射可以迅速降低周围CRP水平。

鉴于卡那单抗中和IL-1β的生物活性并降低外周CRP水平，那么选择使用辅助卡那单抗治疗的精神分裂症和周围炎症标志物升高的患者应显示外周CRP水平降低和临床益处。因此，对这项研究的假设是，辅助卡那单抗治疗将降低外周CRP水平，降低细胞因子（IL-6，IL-8）水平，降低症状严重性，并改善基线时表现出周围炎症标志物升高的精神分裂症或精神分裂情感障碍患者在语言、注意力、工作和情节记忆领域的认知（在卡那阿那单抗或安慰剂之前）。

之前的许多研究未能表明，单克隆抗体药物等抗炎治疗可以减轻症状严重性，特别是精神分裂症的阳性症状。然而，一些研究确实显示了对症状的抗炎益处。一般来说，之前的研究未能将患者的招募仅限于那些也表现出周围炎症标志物升高的精神分裂症患者。2023年10月15日发表在BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY的文章，为了揭示治疗效果，研究人员只选择了表现出周围炎症标志物升高的患者，以随机化卡那单抗或安慰剂组。

27名精神分裂症或精神分裂情感障碍以及周围炎症标志物升高（IL-1β、IL-6、hsCRP和/或中性粒细胞与淋巴细胞比：NLR）的患者被随机分为一次性皮下注射卡那基单抗（150毫克）或安慰剂（正常生理盐水），作为辅助抗精神病治疗。在基线（注射前）以及注射后1周、4周和8周测量了外周血hsCRP、NLR、IL-1β、IL-6、IL-8水平。在注射后4周和8周评估了症状严重性。

研究结果显示，卡巴单抗随着时间的推移显著降低了外周hsCRP，F(3, 75) = 5.16，p = 0.003。仅在第1周、4周和第8周卡纳基单抗组检测到相对于基线的显著hsCRP减少（p分别为0.0003、0.000002和0.004）。安慰剂组没有显著的hsCRP变化。

卡那基单抗对精神分裂症患者外周CRP水平的影响

卡那单抗组第8周（p = 0.02）和安慰剂组第4周（p = 0.02）的阳性症状严重性得分显著降低。第8周和基线（b = 1.9，p = 0.0002）以及第4周和基线（b = 6.0，p = 0.001）之间的CRP变化是第8周PANSS阳性症状严重性评分变化的非常显著预测因素。两组的阴性症状、一般心理病理学或认知都没有显著变化。卡纳基努单抗耐受性良好，只有7%停止使用。

综上所述，150毫克的单次皮下剂量卡那单抗通常具有良好的耐受性，并被证明可以显著降低摄入时周围炎症标志物升高的精神分裂症或分裂情感障碍患者的外周CRP水平和阳性症状严重程度。在进入试验前选择炎症生物标志物升高的患者对于最大限度地提高测试给定抗炎治疗对炎症患者亚群有益程度的能力很重要，并接近更个性化医学的目标。

鉴于单克隆抗体治疗相对新颖，有可能在精神分裂症治疗方面取得重大进展，未来的研究应考虑通过长期治疗和长期后续评估来增加和/或增强剂量，以便在监测安全性的同时更全面地测试辅助卡那单抗治疗的好处。

原文出处

Weickert TW, Jacomb I, Lenroot R, Lappin J, Weinberg D, Brooks WS, Brown D, Pellen D, Kindler J, Mohan A, Wakefield D, Lloyd AR, Stanton C, O'Donnell M, Liu D, Galletly C, Shannon Weickert C. Adjunctive canakinumab reduces peripheral inflammation markers and improves positive symptoms in people with schizophrenia and inflammation: A randomized control trial. Brain Behav Immun. 2023 Oct 15;115:191-200. doi: 10.1016/j.bbi.2023.10.012.