STM: 类风湿性关节炎治疗发现新靶点

多年来，我们一致认为时不时地手指、脚趾僵硬、关节肿胀疼痛等都是衰老的表现。如今，我们知道这可能是类风湿性关节炎的早期症状。在美国，130万30至60岁的成年正受到该疾病的困扰。类风湿性关节炎不仅会损伤关节，更严重的是，会增加心脏病、中风及感染的可能性。

大部分类风湿性关节炎可通过免疫抑制，减少炎症发生的方式控制病情发展。但对于许多患者，即便接受药物治疗也无法阻止病情恶化。来自La Jolla Institute免疫及过敏研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员认为，他们已经发现一个全新的药物靶点，可作用于直接造成关节软骨受损的细胞。该研究负责人Nunzio Bottini博士在La Jolla Institute免疫及过敏研究所和加州大学圣地亚哥分校担任教授，他表示：“大约有40%的患者在接受免疫治疗后，仍无法很好地缓解病情。如果我们可以找到一种作用于不同靶点，不会产生免疫抑制的药物，那将是非常有价值的。”具体研究近期已发表在科学转化医学杂志上，文章题目为Targeting phosphatase-dependent proteoglycan switch for rheumatoid arthritis therapy。

类风湿性关节炎炎症发生时，一种纤维状滑膜细胞将开始移动。一般情况下，这种细胞是相对静止的，但它们在提供关节润滑液上起着重要作用。一旦这类细胞开始移动，它们将入侵周围软组织，并分泌破坏组织及骨骼的酶。

Bottini博士解释：“即便人们的炎症在现行治疗方案下得到很好控制，长期来看，对骨骼的损伤无法医治。因为滑膜细胞一直在损伤机体组织。如果滑膜细胞真的是造成软组织损伤的罪魁祸首，没有直接针对它们的治疗方法。”

研究人员发现，纤维状滑膜细胞的移动受到σ 酪氨酸磷酸受体蛋白酶 (RPTPσ)调控，这种细胞在纤维状滑膜细胞表面高度表达。“RPTPσ可在细胞表面传递抑制性信号”Karen M. Doody解释道。他在 Bottini博士的实验室从事博士后研究，是该研究论文的第一作者。

通常情况下，RPTPσ与细胞表面的蛋白聚糖相互作用，不具有活性。Doody 博士发现，如果RPTPσ脱离蛋白聚糖，它将减弱纤维状滑膜细胞对关节软组织的伤害。Doody博士还表示：“如果我们可以激活RPTPσ，它将作为一个特殊工具，抑制滑膜细胞在类风湿性关节炎患者身上的转移和入侵。”研究人员在细胞外合成大量小片段RPTPσ’s作为分子诱饵，与蛋白聚糖相互作用，占据RPTPσ结合位点，使其达到饱和以不再结合多余的RPTPσ。通过对临床前类风湿性关节炎模型的观察，研究人员发现分子诱饵可减轻病症。

Bottini博士最后总结：我们的最终目标是利用生物技术实现滑膜细胞靶向，同时联合免疫抑制疗法，利用甲氨蝶呤，肿瘤坏死因子，从三个方面治疗类风湿性关节炎，从而根治由炎症造成的关节肿胀，软组织及骨骼损伤。

原始出处:

Karen M. Doody1, Stephanie M. Stanford1, Cristiano Sacchetti1, Mattias N. D. Svensson1, Charlotte H. Coles2,*, Nikolaos Mitakidis2, William B. Kiosses3, Beatrix Bartok4, Camille Fos1, Esther Cory5, Robert L. Sah5, Ru Liu-Bryan4,6, David L. Boyle4, Heather A. Arnett7, Tomas Mustelin8, Maripat Corr4, Jeffrey D. Esko9, Michel L. Tremblay10,11,12, Gary S. Firestein4, A. Radu Aricescu2 and Nunzio Bottini1,† .Targeting phosphatase-dependent proteoglycan switch for rheumatoid arthritis therapy.Sci Transl Med, May 20, 2015.DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa4616