汇总：近期动脉粥样硬化学术研究成果
2017-02-22 MedSci MedSci原创
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因，是动脉壁上沉积一层包括胆固醇结晶在内的粥样物质，使动脉弹性降低、管腔变窄，常导致心肌梗塞、中风等致命疾病发生。关于近期动脉粥样硬化相关研究重大成果，小M与您分享。【1】Diabetes Care：高级糖基化终末产物、氧化产物和动脉粥样硬化程度相关性分析 近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因，是动脉壁上沉积一层包括胆固醇结晶在内的粥样物质，使动脉弹性降低、管腔变窄，常导致心肌梗塞、中风等致命疾病发生。关于近期动脉粥样硬化相关研究重大成果，小M与您分享。
近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes Care上发表了一篇研究文章。研究人员旨在通过近10年的VA糖尿病研究和随访研究来确定血浆中高级糖基化终产物和氧化产物水平是否参与了2型糖尿病患者动脉粥样硬化的发生发展。
该研究总共有411名参与者，研究人员同时检查了这些参与者血中丙酮醛氢化睬唑咙、Nε-羧甲基赖氨酸、Nε-羧乙基赖氨酸（CEL）、3-脱氧葡糖醛酮和乙二醛氢化睬唑咙（G-H1）、2-氨基己二酸（2-AAA）和蛋氨酸亚砜的基线水平。在平均随访10年后，研究人员对这些参与者进行了超声检查评估了颈动脉内膜中层厚度（CIMT），CT扫描评估了冠状动脉钙化（CAC）情况和腹主动脉钙化（AAC）情况。
在危险因素调整的多变量回归模型中，G-H1与CIMT和CAC程度相关。此外，2-AAA与CAC程度密切相关，而CEL与AAC的严重程度密切相关。将特异性高级糖基化终末产物和氧化产物（G-H1和2-AAA）相结合与所有亚临床动脉粥样硬化的指标密切相关。
由此可见，高级糖基化终末产物和氧化代谢产物与长期的亚临床动脉粥样硬化的严重程度相关，并可能在长期2型糖尿病大血管并发症的患者的“负性代谢记忆”中发挥重要作用。
坏死的中心一直是脆弱的动脉粥样硬化斑块的标志。尽管凋亡细胞在几乎所有的其他组织床中可以被迅速清除，但是在病变血管中它们的去除似乎显着受损。
最新的证据表明，这种现象是由胞葬作用（Efferocytosis）缺陷引起的，一种凋亡组织被吞噬细胞（如巨噬细胞）识别并吞噬的过程。
遗传和实验数据表明，胞葬作用受损发生在动脉粥样硬化造成的所谓的“吃我配体”失调中，它可以调控决经历程序性细胞死亡的细胞吞噬。
以下是最近数据的总结，其指示胞葬作用是损伤扩大的主要不受欢迎的驱动因素，但是也可能作为防止斑块进展的潜在靶点的可逆性缺陷。
近期，一项发表在CELL RES杂志上的研究报告了粘附受体CD146控制巨噬泡沫细胞的形成和它们在斑块内动脉粥样硬化加重期间的滞留。
CD146在人和小鼠粥样斑中的巨噬细胞上表达，并且可以被氧化的低密度脂蛋白（oxLDL）上调。CD146通过在脂质摄取期间驱动清道夫受体CD36的内化来触发巨噬细胞活化。为了响应oxLDL，巨噬细胞显示出向趋化因子CCL19和CCL21迁移能力的降低；但是这种趋化能力可以通过阻止CD146来恢复。巨噬细胞CD146的基因缺失或用抗体刺激CD146可以减少高脂肪饮食喂养的ApoE-/-小鼠中复杂斑块的形成，这一过程是通过使脂质负载的巨噬细胞离开斑块而导致的。
此项研究结果确定了CD146作为新型信号使得巨噬细胞滞留在动脉壁内，其将是治疗动脉粥样硬化的一项有前途的治疗靶点。
最近，维也纳医科大学医学化学诊断实验室与奥地利科学院分子医学研究中心的研究人员在一项最新研究中发现IgM缺陷还会导致动脉粥样硬化发病风险增加，最终可能引发严重的心血管疾病。
在人体免疫系统中，IgM不仅在免疫反应中发挥重要作用，也参与维持重要的免疫平衡：可以控制B细胞的生理发育，而B细胞负责产生并释放抗体。此外，IgM还可以调节血液IgE的浓度，以此确保免疫系统的平衡。但是一旦缺乏IgM，平衡就会打破。IgE在过敏反应中发挥重要作用，IgE失去控制会导致形成血斑、激活肥大细胞和炎症反应，最终导致血管收缩并受损。这项研究的资深作者Christoph Binder领导的团队和论文第一作者Dimitrios Tsiantoulas一起在动物模型中发现并验证了这个新机理。
“这是第一次发现IgE本身也可以引发血管发生炎症发应，我们还发现抑制IgE可以防止血管损伤。”Binder如是说。这个新发现可能为维持免疫系统平衡提供新的治疗策略。“我们成功发现了IgM的一种新功能：它在过敏发应的发生过程中可能发挥重要作用。” Tsiantoulas解释道。尽管IgM缺陷或者完全缺失非常罕见，但是有约2.5%的人群IgM含量在降低。
香港中文大学深圳研究院黄聿教授与天津医科大学朱毅教授的研究团队合作，在动脉粥样硬化形成机制方面的研究取得了突破性进展。
该研究发现YAP和TAZ蛋白（YAP/TAZ是Hippo信号通路下游的重要转录调控因子，控制器官大小，有抑癌功能）作为细胞机械压力的传感器或检查点，在内皮细胞管壁感受和区分层流和湍流的不同血流量模式，然后导致内皮细胞的信号传导通路改变，最终确定斑块的形成或促进。
在小鼠模型实验和人体组织中，黄聿和朱毅教授的研究团队都发现层流带来的剪切应力能够抑制YAP/TAZ的活性，减弱JNK信号传导和相关炎症基因的表达，可减少单核细胞对内皮细胞的粘附，从而延缓动脉粥样硬化的形成。反之，湍流则会增加YAP/TAZ的活性，从而造成炎症的发生。
该研究成果不仅阐明细胞转录调控因子YAP/TAZ与血管炎症及动脉粥样硬化的形成有密切关系，为动脉粥样硬化的治疗找到了新靶标，并为解释运动锻炼可预防血管硬化提供了新的理论依据；并且还发现降脂或抗动脉粥样硬化药物能够抑制YAP/TAZ的转录激活，这些研究结果对重新审视现有药物的功效及开发新的抗心血管病药物有着重要提示作用。换言之，心血管治疗药物可能也可用于治疗肿瘤。反过来，抗癌药物也有可能用于治疗心血管疾病。拓展了心血管药物在癌症治疗中的运用。
日前，美国耶鲁大学(Yale University)的研究团队发现一个在低密度脂蛋白(LDL) 胆固醇在血管内沉积过程中起到重要作用的蛋白，这为阻断LDL沉积的创新医疗方法的开发提供了启示，从而防止或者减缓导致心脏疾病的血管阻塞。这项研究成果发表在《自然》子刊Nature Communications上。
动脉粥样硬化导致的心血管疾病是世界范围内第一大致死因素。动脉粥样硬化的产生是因为脂蛋白，尤其是LDL，与血液中的脂肪和胆固醇相结合，并且将它们运输穿过构成血管内壁的内皮细胞，而脂肪和胆固醇在内皮下区域的沉积是导致动脉粥样硬化的重要原因。
目前，防止这类疾病最有效的疗法是降低血液中LDL的水平，这样可以减少LDL脂蛋白颗粒进入并且驻留在血管壁中的可能性。然而，LDL如何被运输穿过血管内皮的分子机制一直没有完全得到阐明。长期以来，科学家们认为LDL受体担负着在细胞内运输LDL的功能。不过，一些体内没有LDL受体的人仍然会产生高水平的LDL沉积，这其中发生机制仍然是一个未解之谜。
为了找到LDL运输的机制，耶鲁大学的研究人员运用RNAi库对1万8千多个基因进行了筛选。他们把研究重点放在那些影响LDL向内皮细胞内运输的基因上上。研究结果表明，一种称为ALK1的蛋白能够帮助LDL向细胞内的转移。ALK1能够直接与LDL相结合，并且通过一个特别的内吞通路 (Endocytic Pathway) 促进LDL穿过内皮细胞进入内皮下组织，而不是将LDL导入溶酶体降解。如果在小鼠的内皮组织中特异性地敲除ALK1基因，则会导致血管内皮摄入的LDL水平下降。
“发现ALK1蛋白能够与LDL结合，意味着它可能引发早期动脉粥样硬化，”文章的通讯作者、耶鲁大学教授William C. Sessa说：“如果我们发现能够阻断ALK1蛋白的小分子或者抗体，则可能与其它降血脂疗法联合使用，来降低动脉粥样硬化的风险。”
近日，来自布莱根妇女医院的研究人员通过研究发现了两个治疗动脉疾病（比如动脉粥样硬化）的潜在药物靶点，通过利用蛋白质组学对大量分子进行筛选，研究者鉴别出了两种PARP家族蛋白：PARP9和PARP14，这两种蛋白或许能够作为巨噬细胞激活的调节子，而巨噬细胞的激活同动脉疾病的发生直接相关，相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上。
虽然巨噬细胞的激活机制至今仍然没有被完全阐明，此前有研究表明，巨噬细胞在动脉粥样硬化和其血栓并发症发生过程中扮演着重要作用，本文中研究者Masanori Aikawa博士及其同事在蛋白质水平上对动脉粥样硬化进行了研究，来确定到底是哪种分子参与了巨噬细胞的调节。
最后研究者将目光锁定到了两种蛋白质上，他们沉默了巨噬细胞中每一种基因的表达，结果发现，抑制PARP14或许就能够增加巨噬细胞的表达，同时抑制PARP9就会产生相反的效应。研究者希望这种基于假设产生的方法能够简化药物开发的漫长过程；同时他们还利用了一种系统性的方法，而这取决于网络分析，这种分析就能够帮助预测哪种通路很有可能会控制所研究的效应以便研究者能够优先考虑这些途径。
【8】血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识（2016）
血小板的黏附、活化和聚集与血栓事件形成直接相关，而血栓事件形成是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的重要原因之一。因此，及时有效的抗血小板药物应用是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的关键。目前，抗血小板药物主要通过抑制花生四烯酸代谢、拮抗血小板膜受体如二磷酸腺苷(ADP) 受体和血小板糖蛋白(GP) IIb /IIIa 受体以及增加血小板内环腺苷酸( cAMP) 水平而起效。其中，阿司匹林和氯吡格雷作为两种常用的口服抗血小板药物，其疗效早已得到证实并已被国内外各大指南作为一线推荐。根据中国急性心肌梗死注册登记(CAMI) 研究数据显示，急性心肌梗死(AMI) 时噁心/呕吐的发生率为( 27.8%) ，其中女性为35.6%，男性为25. 0%。呕吐必然会降低口服抗血小板药物的效果，而GP IIb /IIIa 受体拮抗剂( GPI) 依替巴肽、替罗非班作为静脉及冠状动脉用药，其药效相对稳定，作用于血小板聚集的最终环节，阻断纤维蛋白原与血小板GP IIb /IIIa 受体结合，被认为是迄今最强的抗血小板药物之一。替罗非班是一种非肽类小分子，对GPⅡb /Ⅲa 受体具有高亲和力和特异性，自1998 年问世以来，在临床上尤其在急性冠状动脉综合征( ACS) 与经皮冠状动脉介入治疗( PCI) 中已被广泛应用。依替巴肽是人工合成的环七肽分子，已被批准用于包括PCI在内的ACS 患者。随着冠心病发病率的增加以及合并疾病的增多，如何合理使用抗血小板药物具有重要的意义。自2013 版《替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识》发布以来，关于抗血小板治疗方面增加了更多的临床证据，为帮助广大临床工作者更为合理规范地使用GPI 类药物，我们在此基础上进行了补充和更新，并采用以下描述( 建议、可用、不建议) 对推荐治疗进行分级。（指南下载）
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文章很不错哦
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