汇总：近期干细胞相关研究进展
2017-03-04 MedSci MedSci原创
干细胞（stem cells,SC）被称为“万能细胞”，是一类具有自我复制能力（self-renewing）的多潜能细胞，干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能。跟APSC多能细胞一样，是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，它也是维持生命不息的最基本动力，多功能活化细胞抗衰老就是通过利用由自体采集的组织细胞，经实验室分离、培养后，将增殖的干细胞注入回
干细胞（stem cells,SC）被称为“万能细胞”，是一类具有自我复制能力（self-renewing）的多潜能细胞，干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能。
跟APSC多能细胞一样，是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，它也是维持生命不息的最基本动力，多功能活化细胞抗衰老就是通过利用由自体采集的组织细胞，经实验室分离、培养后，将增殖的干细胞注入回人体内，通过多功能活化细胞自我靶向性功能准确到达相应的受损器官和组织，以达到修复衰老、病变的细胞，重建功能正常细胞和组织的目的。
本文梅斯医学小编问您盘点干细胞研究重大进展，与大家分享。
近期，一项发表在杂志Kidney Int上的研究使用了代谢综合征和肾动脉狭窄的猪模型，测试了细胞外囊泡是否能够减弱肾脏炎症，并且这种能力是都由其抗炎细胞因子白细胞介素（IL）10的载体介导。
研究者们首先从脂肪组织来源的自体MSC收获了细胞外囊泡，建立猪的肾动脉狭窄模型，16周后研究了未经治疗或四周前使用单一肾内给予细胞外囊泡治疗的猪的代谢综合征。使用瘦猪和假代谢综合征的动物作为对照（各7只）。此外，有5只具有代谢综合征和肾动脉狭窄的猪接受事先沉默的IL-10（IL-10敲低）的细胞外囊泡。
在动物体内和体外肾损伤途径研究单肾肾血流量，肾小球滤过率和氧合。
肾动脉狭窄的肾脏中细胞外囊泡的保留在分娩后两天达到峰值，此后降低。注射后4周，胞外囊泡片段与肾动脉狭窄肾小管细胞和巨噬细胞共定位，表明内化或融合。
予以胞外囊泡可以减弱肾脏炎症，改善髓质氧合和纤维化。与代谢综合征相比，肾脏血流量和肾小球滤过率在代谢综合征和肾动脉狭窄动物中下降，但在用细胞外囊泡处理的猪中恢复。这些肾脏保护作用在用IL-10缺失的细胞外囊泡处理的猪中减弱。
此研究表明，基于胞外囊泡的再生策略可能对代谢综合征和肾动脉狭窄的患者有一定作用。
近期，一项发表在权威杂志Nature上的文章显示了造血干细胞自噬的丧失导致线粒体以及激活代谢状态的累积，以此通过表观遗传调控驱动加速骨髓的分化，并损害造血干细胞自我更新能力和再生潜力。
尤其引人注目的是，老年小鼠中的大多数造血干细胞分担这些发生变化的代谢和功能特征。然而，大约三分之一的老年造血干细胞表现出高自噬水平，并保持低代谢状态，具有类似于健康的年轻造血干细胞的强大长期再生潜能。
此项研究结果表明，自噬抑制造血干细胞的代谢，主要通过清除活跃、健康的线粒体以保持静止和干性，以此保持老化造血干细胞的再生能力。
近年来，巴西等美洲国家频发新生儿小头症。科学界已证实寨卡病毒感染与小头症发病存在关联，却不清楚病毒怎样影响胎儿脑部发育。德国研究人员日前表示，他们已经找到寨卡病毒导致小头症的科学证据。
德国科隆大学医学院等机构研究人员在新一期《细胞—干细胞》杂志上报告说，他们将健康人的皮肤细胞“重新编程”，培养成诱导多能干细胞，进而培养出神经前体细胞。神经前体细胞可分化出多种神经细胞，可谓脑部发育的“起点”。
在特定实验条件下，研究人员让许多神经前体细胞聚集为大脑类器官，即几毫米大小、具有三维立体结构的脑神经组织块，这一过程模拟胚胎大脑的早期发育，并借此观察病毒感染对胚胎大脑发育的影响。
结果发现，寨卡病毒会让参与细胞分裂的细胞器——中心体出现故障，让神经前体细胞过早分化为成熟的神经细胞。这种“早熟”看似没什么危害，但会使大量神经前体细胞不再参与大脑类器官成长为完整大脑的过程，导致胚胎出现小头症。
研究人员介绍，他们在实验中使用了从小头畸形胚胎中分离出来的寨卡病毒毒株，实验结果为寨卡病毒导致小头症提供了“有说服力的科学证据”。
寨卡病毒主要通过埃及伊蚊传播，也可性传播。人感染寨卡病毒后可能出现发热、皮疹、关节痛等类似登革热的症状。绝大多数感染者病情温和，但孕妇需格外小心，一旦感染可能导致胎儿出现小头畸形。
Walter 和 Eliza Hall 研究所的研究人员使用先进的细胞、生物信息学和成像技术来揭示乳腺中长期存在的干细胞类型，其负责怀孕期间乳腺的生长。新发现的对“卵巢激素”孕酮和雌激素有反应的干细胞也可能与高风险形式的乳腺癌有关。
这项发现是由 Nai Yang Fu 博士，Anne Rios 博士，Jane Visvader 教授和 Geoff Lindeman 教授作为一个为期 20 年的研究计划的一部分，该计划旨在揭示乳腺如何从干细胞发展，以及乳腺癌怎样从干细胞和乳腺组织中发生。 该研究于 2 月 13 日在 Nature Cell Biology 上发表 。
Fu 博士说，该团队已经能够通过定义具有不同功能的干细胞子集，在生物信息学研究员 Matthew Ritchie 博士和 Gordon Smyth 教授的合作下，在早期发现乳腺干细胞的基础上发展。
“当我们观察这些干细胞中接通的基因时，我们可以区分干细胞的子集，这些干细胞在编码两种称为 Tetraspanin8 和 Lgr5 的蛋白质的基因表达上不同，”他说。 “通过观察细胞表面上 Tetraspanin8 和 Lgr5 蛋白的水平，我们可以将干细胞分成三个独立的组。”
Rios 博士说，团队使用先进的技术，包括三维成像，显示三组干细胞位于乳房的不同部分，功能不同。
“我们特别关注一种具有最高水平的 Tetraspanin8 和 Lgr5 蛋白的干细胞亚型，其位于乳头周围乳房的近端区域。”Rios 博士说。
Visvader 教授说，这些干细胞通常是休眠 ：静静地坐着而不分裂，并且在整个生命过程中待在近端区域。然而，当他们暴露于激素孕激素和雌激素时，这些细胞醒来，并可能迅速产生新的乳腺细胞。
研究还表明，具有高水平的 Tetraspanin8 和 Lgr5 蛋白的干细胞与被称为低密蛋白癌的“三阴性”乳腺癌亚型有许多相似之处。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评价高剂量免疫抑制治疗（HDIT）和自体造血干细胞移植（HCT）的安全性、疗效和多发性硬化症（MS）疾病稳定时间。
对多发性硬化患者进行高剂量免疫抑制治疗和自体移植（HALT-MS）是一个在接受HDIT/HCT治疗的复发-缓解型（RR）多发性硬化患者中进行的II期临床试验，这些参与者在接受多发性硬化疾病改良治疗中经历了残疾进展的疾病复发（扩展的残疾状态量表[EDSS]3.0–5.5）。该研究的主要终点为无事件生存率（EFS），其被定义为没有死亡或下列任何一项疾病活动的生存：残疾进展、复发或MRI新发病灶。参与者在移植后5年进行评估，研究人员采用国家癌症研究所常见的不良事件（AE）的术语标准来报告其毒性。
25名受试者进行了移植评估，并且有24名受试者进行了HDIT/HCT治疗。中位随访时间为62个月（变化范围为12-72个月）。EFS为69.2个月（90%可信区间为50.2–82.1）。无进展生存率、临床无复发生存率和MRI无活动性生存率分别为91.3%（90%可信区间为74.7%-97.2%）、86.9%（90%可信区间为69.5%-94.7%）和86.3%（90%可信区间为68.1%-94.5%）。由于HDIT/HCT的AE与预期毒性一致，并且记录的晚期神经不良反应记录也并无明显差异。在那些幸存下来并完成研究的参与者中，神经功能障碍改善很明显，其EDSS评分的中位变化为−0.5（间距范围为−1.5到0；P=0.001）。
由此可见，未进行维持治疗的HDIT/HCT在5年内可以有效地诱导活性RR多发性硬化患者的长期持续缓解。
近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员通过研究发现，将参与机体发育的信号分子（特殊蛋白）同人类干细胞进行合适混合就能够诱导人类干细胞成为体节样（somites）的细胞，在发育的胚胎中，这些体节细胞就能够产生骨骼肌、骨质组织以及软骨组织；在实验室中，这些在培养皿中生长的体节细胞就有潜力生长成为上述类型的细胞。
文章中，研究人员分离到了极小的发育中的人类体节，同时在这些体节完全形成之前和之后分别测定了不同基因的表达水平，在体节的形成过程中每一个基因的表达都会发生变化，随后研究人员检测了将增强或者抑制基因表达的分子加入到人类多能干细胞是否能够帮助促进细胞转变成为体节样的细胞，结果发现，优化的分子混合体系在人类中的表现与在动物机体中的表现并不相同，因此利用这种新型的分子组合，研究人员将能够在仅仅四天的时间里将90%的人类干细胞转化成为体节细胞。
随后研究人员对这些细胞进行了为期4周的追踪研究，来确定这些体节细胞的确能够产生多种类型的细胞，包括骨骼肌、骨质和软骨组织。这种利用人类多能干细胞来制造体节样细胞的新方法或许就能够帮助研究人员进行更为深入的研究，下一步研究者计划通过深入研究利用来自新型体节细胞产生的肌细胞来治疗杜氏肌营养不良症，杜氏肌营养不良症是一种严重的肌肉变性疾病，目前并没有有效的疗法。
近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自波士顿儿童医院干细胞研究项目的研究人员首次利用患者自身的细胞开发出了类似于骨髓细胞的细胞类型，随后研究人员利用这些新型细胞进行研究鉴别出了治疗罕见血液疾病的潜在疗法。
文章中，研究人员对来自两名先天性再生障碍性贫血(DBA)患者机体的血液祖细胞进行研究，DBA事一种罕见的严重血液障碍，主要表现为患者机体骨髓无法制造足量的能够携带氧气的红细胞。首先研究人员将患者机体的部分皮肤细胞转化成为诱导多能干细胞（iPSCs），随后利用iPSCs来制造血液足细胞，并且在这种祖细胞中装载高通量的药物筛选系统，通过对含有1440种化合物文库进行筛选，研究人员在培养皿中发现了多种具有潜力的化合物，其中一种名为SMER28的化合物就能够帮助活的小鼠和斑马鱼开始大量制造红细胞。
本文研究中我们首次发现利用iPS细胞就能够帮助鉴别出治疗罕见血液障碍的药物。目前研究人员利用类固醇(Steroids)类药物来治疗DBA，但这些药物仅能够帮助大约一半的患者，其中有些患者最终会停止产生反应，当类固醇药物失效时，患者就必须终生进行输血，因此很多患者的生活质量并不理想，研究人员认为，这种名为SMER28的化合物或者类似的化合物或许就能够为患者的治疗提供另外一种可行的选择。
就DBA自身而言，在培养皿中对来自患者的血液祖细胞进行研究似乎并不能够产生红细胞前体细胞（红系细胞），而且当细胞被移植到小鼠机体中也是相同的结果，但进行化学筛选似乎就能够提供线索，在装载有化学物质的小孔中红系细胞就会开始出现。由于具有较强的效应，SMER28往往会被推向附加试验，当用于治疗患DBA的斑马鱼和小鼠时，动物机体中就会制造产生红系祖细胞，随后就能够制造红细胞，从而就能逆转机体的贫血表现，研究者发现，化合物SMER28的剂量越高，就会有越多的红细胞产生，而且并不会出现副作用。
因终末期视网膜变性而失明的人数正在稳步上升，且目前这种病情无法逆转。然而，一项具有突破性的研究，使用干细胞技术让人们似乎看到了一线光明。
细胞替代技术尚处于起步阶段，但已显示出真正大有希望。一组由 Masayo Takahashi 和 Michiko Mandai 领导的，来自日本 RIKEN 发育生物学中心的科学家，深入参与了这一创新性研究领域。在早期研究中，研究人员将干细胞源性的视网膜组织移植入终末期视网膜变性的动物眼内。他们发现，该组织也会被迫形成结构化的外核层，包括成熟的光感受器。虽然这标志着在该领域取得了一个巨大的进步，但研究人员还未证实移植细胞是否可以恢复视力。他们最近的研究试图填补这一空白。
为了测试动物的视力是否恢复，研究人员将小鼠放入有两个房间的笼子里。其中一个房间的地板在某个时间点随机放电。在每次电击之前，研究人员会亮警告灯。为了避免被电击，小鼠必须看到灯亮并移到相邻的隔壁房间。
测试结果超过预期，该研究使得近一半终末期视网膜变性的小鼠恢复了视力。如此卓越的成功是由于研究人员对细胞加以选择的结果。之前的研究中使用的是视网膜细胞，而在这项研究中使用的是差分视网膜组织。Takahashi 解释说：“三维结构的光感受器能够发育成更成熟、更具组织性的形态结构，因此就能够更好地对光反应。从我们的数据可以看出，移植后的视网膜在 1 个月后使得小鼠对光有反应，但由于人类视网膜需要较长时间才能成熟，可能需要在移植 5-6 个月后，其视网膜才开始对光有所反应。”
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