Nature：抗体药物将重振偏头痛药物的开发
2013-04-24 Nature dxy
Emily S.7岁时开始遭受反复头痛的困扰，12岁时头痛发作恶化成典型的偏头痛。过去几年她尝试了各种预防性治疗，但收效甚微。抗惊厥药物托吡酯引起恶心和短期记忆丧失使之得不偿失，三环类抗抑郁药与β受体阻滞剂联合用药已无法控制头痛发作。“真是令人厌恶。我依然一直在头痛，” Emily说，她现在已经31岁，是波士顿地区一家博物馆的教育工作者。 Emily绝非个例。有超过10%的成年人患规律性地存在偏
Emily S.7岁时开始遭受反复头痛的困扰，12岁时头痛发作恶化成典型的偏头痛。过去几年她尝试了各种预防性治疗，但收效甚微。抗惊厥药物托吡酯引起恶心和短期记忆丧失使之得不偿失，三环类抗抑郁药与β受体阻滞剂联合用药已无法控制头痛发作。“真是令人厌恶。我依然一直在头痛，” Emily说，她现在已经31岁，是波士顿地区一家博物馆的教育工作者。
Emily绝非个例。有超过10%的成年人患规律性地存在偏头痛症状，大概40%的偏头痛患者被认为适合预防性治疗，但目前这些人中只有三分之一的人接受治疗。对这些人来说，处于I 期和II期临床研究中的4个单克隆抗体(MAbs)给他们带来希望，这些靶向药物或许可以为偏头痛提供预防性的缓解方法。来自安进及其它三家生物科技公司的单克隆抗体可以阻断降钙素基因相关肽(CGRP)的信号传导，降钙素基因相关肽是偏头痛期间三叉神经节初级感觉神经元释放的一种由37个氨基酸组成的神经肽。
破碎的希望
十多年来，药物研发人员一直在致力于小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂的开发。默沙东的Telcagepant曾一度是最先进的降钙素基因相关肽受体拮抗剂药物，该药物在一系列III期临床试验证明其疗效优于安慰剂，这也激起了人们对这类药物的研发热情。但在临床研究中，观察到较长时间使用这种药物的患者的肝酶转氨酶的水平升高，从而使得这类药物的开发开始停滞不前。（默沙东的替代候选药物MK-3207在II期临床试验中也发现有类似的问题。）
基于这类药物存在的毒性信号，默沙东于2009年中止了MK-3207的开发，Telcagepant也在2011年被放弃。勃林格殷格翰在旗下II期临床试验候选药物BI44370辜负了公司最初的希望之后，也被放弃。百时美施贵宝在去年总结完其实验药物BMS-927711的II期临床试验结果之后，也放弃了对其继续研究。
尽管普遍认为默沙东在其II期临床研究中仍有一个以降钙素基因相关肽受体为靶点的试验药物，但这种小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂已被蒙上一层研发失败的寒意。然而，这种作用于降钙素基因相关肽本身或其受体的，可注射、预防性的单克隆抗体应用理念正在蓄势待发。
今年2月份，安进公司的高管披露今年晚些时候计划推进旗下降钙素基因相关肽受体拮抗剂单克隆抗体AMG 334进入II期临床试验。Arteaus Therapeutics公司正在一项II期临床试验中对一种作用于降钙素基因相关肽缩氨酸的单克隆抗体（2011年从礼来获得许可）进行检测，该临床试验预计在今年晚些时候结束。其它两家公司，Alder生物制药和Labrys生物制药所拥有的特异性降钙素基因相关肽单克隆抗体也将很快进入II期临床试验。（Labrys最近才进入这个领域，其候选药物于1月份从辉瑞获得。）
“我们认为抗体有较长的半衰期，每月只服一剂即可彻底地从一开始就能阻止你的头痛，把魔鬼放回瓶子里开始你的正常生活，” Alder首席科学家John Latham这样说。
斯蒂芬·西尔伯斯坦是美国宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学头痛中心的主任，他在这个领域与好多公司一起工作过，他同样期待能在这些单克隆抗体中出现重磅级的产品。“单克隆抗体在化学结构上与降钙素基因相关肽不相类似，但它们却能阻断它，我不认为单克隆抗体将会有肝脏方面的问题。”
头痛欲裂
但是，单克隆抗体也面临自身存在的一系列难题。让人关注的一个问题就是降钙素基因相关肽介导的单克隆抗体不能通过血-脑屏障(BBB)。这就意味着它们对大脑神经元不可能有太多的作用，这一点不如小分子药物。
尽管作用位点的问题不会困扰安德鲁·鲁索。“在这个领域倾向分化成两种观点，要么作用于外周神经，要么作用于中枢神经，但我认为也不必是‘要么和或’。在两方面都起作用也是很有可能的，” 鲁索如此说，他是美国爱荷华市爱荷华大学的分子神经学家，也是Alder生物制药的一位顾问。“目前阻断外周神经的方法充分吗？这我不知道，但很值得去赌一下。”
鲁索指出曲坦类就是一个先例，这类药物是当前急性偏头痛顿挫型药物治疗的黄金标准。舒马曲坦是首个曲坦类制剂，自1993年就在美国使用，但舒马曲坦不能透过血-脑屏障。第二代曲坦类药物证实并不比第一代曲坦类药物好。
另一个问题可能是不可预测的副作用。去年在美国乔治亚州亚特兰大市召开的一个会议上，神经系统科学家Paul Durham和其美国密苏里州立大学的同行证实，降钙素基因相关肽在皮肤中能够促进伤口愈合。考虑到降钙素基因相关肽在体内的多种功能，Durham担心减少缩氨酸会引起全身系统性的后果。他说：“体内到处都能发现降钙素基因相关肽和其受体，所以从长远来看，让单克隆抗体在作用位点长期地降低降钙素基因相关肽水平可能不是最好的思路。”
AMG 334与其对等的单克隆抗体在市场上同样也面临资金方面的困难，特别是在过去几年大多数曲坦类药物已失去专利保护。“由于存在这么多的仿制药，所以突破市场有很大的难度，” 决策资源公司的一位分析师Anne-Elise Tobin这样说。
但还有一个药物作为先例值得关注：爱力根公司的肉毒杆菌素，2010年美国食品药品管理局批准该药物用于慢性偏头痛的预防。尽管这种用来预防的注射剂药物的治疗成本每年大约在5000美元，但这个药物2012年获得了5000万美元到1.55亿美元的全球销售额。
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