招募患者：MSC2156119J对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌受试者的有效性、安全性和PK的多中心、随机、Ib联合II期临床试验

1.试验药物简介

MSC2156119J是一种高选择性小分子c-Met抑制剂，本试验的目标人群是肝功能Child-PughA、MET+晚期肝细胞癌患者。

2.试验目的

Ib期目的：在肝功能Child-Pugh A级的晚期肝细胞癌（HCC）受试者中，确认MSC2156119J以21天为1周期、每日一次口服给药的II期推荐剂量（RP2D）；II期目的：在肝功能Child-PughA级的MET+ 晚期HCC受试者中，比较MSC2156119J单药和索拉非尼一线治疗的疗效（以至进展时间（TTP）作为衡量指标）。

3.试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：其它

设计类型：平行分组（试验组：MSC2156119J，对照组：索拉非尼）

随机化：随机化

盲法：开放

试验范围：国际多中心试验

目标入组人数：国际多中心试验:总体PhI: 约21人（最终入组患者数基于出现DLT的患者数、安全性和PK数据以及安全监查委员会的决定）PhII：约140人人， 中国竞争入组， 没有确定的人数人。

4.入选标准

1 组织学或细胞学确诊的肝细胞癌

2 BCLC分期为C期的晚期HCC受试者

3 出现疾病进展或对晚期HCC的既往标准治疗不耐受的受试者（仅适用于Ib期韩国受试者）

4 要求进行肿瘤活检（不包括细针抽吸和细胞学样本）以检测MET状态（推荐，但存档的肿瘤标本是可接受的）

5 由中心实验室（仅在II期试验）确定为MET+ （Ib期为回顾性，在II期用于受试者的选择），MET+指符合下列标准：c-Met 蛋白过表达，是指免疫组化法显示大部分（大于等于50%）肿瘤细胞MET染色强度为中等（2+）或较强 （3+）；注：这项Ib期试验的主要目的是确定MSC2156119J在HCC受试者中的RP2D、安全性和PK特征，因此，MET+状态对于Ib期并不是一个入选标准

6 Child-Pugh A类 （见附录），无脑病（按照筛选评估）

7 亚洲男性或女性，18岁以上

8 具有符合实体瘤缓解评价标准（RECIST) 1.1版的可测量病灶（仅限于II期）（见附录C）

9 东部肿瘤协作组（ECOG)体力状况（PS) 0-2 （ECOGPS 2的受试者在过去2周内无恶化）（参见附录D)

10研究者按照包装说明书和临床判断，评估为适合接受索拉非尼治疗（仅在II期试验中）

11已签署知情同意书并注明日期，这表明受试者入选前已知晓试验的所有相关方面

12愿意且能够依从计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他试验步骤

13研究者判断预期寿命至少3个月

5.排除标准

1 既往接受过全身性抗癌治疗的晚期HCC，包括靶向治疗（例如，索拉非尼）、化疗或其他任何研究药物（仅在II期试验中）

2 既往接受过针对肝细胞生长因子（HGF)/c-Met通路的药物的治疗

3 试验治疗第1天之前的4周内接受既往局部-区域治疗（例如，手术，放疗，肝动脉全栓塞，经导管动脉化学栓塞，化疗栓塞，射频消融，经皮乙醇注射，冷冻消融）

4 肝移植既往史

5 基线时的实验室指标：血红蛋白小于等于8.5g/dL (在之前的14天内没有进行过输血）；中性粒细胞小于等于1.5×10的9次方/L ；血小板小于等于60×10的9次方/L （在之前的7天内没有进行输血或服用生长因子)； 总胆红素大于3mg/dL；天冬氨酸氨基转移酶（AST)/丙氨酸氨基转移酶（ALT)大于5×正常上限（ULN)；肾功能受损：血清肌酐大于等于1.5 × ULN,或按照Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率小于60mL/min (如果计算出的CrCl小于60mL/min,研究者可能会要求确认24小时CrCl。这种情况下，应排除24小时CrCl小于60mL/min的受试者）；肌酐清除率（ml/min)=(140-年龄（岁））×体重（kg)和72×血肌酐（mg/dL)之比{ ×0.85对于女性受试者} ；国际标准化比值(INR)大于2.3 （根据修订版Child-Pugh分级指南；见附录B)；钾、钠、镁或校正钙不在正常范围内，并且主要 研究者认为具有临床意义。注：允许给予补充剂以校正电解质。

6 既往或目前有HCC以外的其他癌症病史，已接受治愈性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或其他接受治愈性治疗且至少5年无疾病迹象的癌症除外

7 有症状的或未治疗的已经中枢神经系统（CNS)或脑转移

8 存在吞咽困难、吸收障碍或其他慢性肠胃疾病、或可能妨碍依从性和/或试验产品吸收的疾病病史

9 在进入试验之前4周内胃肠道出血

10大于等于2级周围神经病变[不良事件通用术语标准（CTCAE)4.0版]

11心脏功能受损：近期超声心动图显示左心室射血分数小于45% （注意：如无充血性心力衰竭病史，筛选期左心室射血分数评估则不需要，除非临床上有指征）；严重心律失常；不稳定型心绞痛；纽约心脏病协会（NYHA;见附录E）III级和IV级充血性心力衰竭；在进入试验之前的最近12个月内存在心肌梗死；心包积液

12采用标准治疗未得到控制的高血压（血压未稳定在150/90mm Hg以下）

13存在QT间期延长综合征家族史的受试者或使用了已知会使QT/QTc间期延长的任何制剂的受试者，注：制定该排除标准是为了保护索拉非尼组中的受试者

14已知人免疫缺陷病毒（HIV)感染

15换有急性胰腺炎和 /或慢性胰腺炎，伴随脂肪酶和/或淀粉酶升高的受试者，存在确证该诊断的临床症状和/或影像学研究（仅适用于中国大陆受试者）

16已知或疑似对索拉非尼或MSC2156119J的任何成分存在药物过敏

17妊辰期或哺乳期女性受试者，或者，不愿意或不能在从接受研究药物之前2周开始一直到接受末次研究药物之后3个月这一期间内采用高效节育/避孕方法预防怀孕的有生育能力的男性和女性。高效避孕方法是指始终正确使用时失败率低（每年低于1%）的方法

18合并接受了禁用药物治疗

19研究者认为可能会使参加试验相关的风险升高的物质滥用、其他急性或慢性身体或精神疾病或者实验室检查异常

20过去28天内参加过其他临床试验

21既往癌症治疗相关毒性未恢复到基准平均或0-1级 （脱发和周围神经病变除外）

22存在研究者认为可能会不利于研究实施的任何合并身体状况或疾病的受试者

6.研究者信息

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”