中国恶性淋巴瘤的诊疗

恶性淋巴瘤是我国最常见的十大肿瘤之一，由于病理类型复杂，治疗原则各有不同，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，制订了常见病理类型恶性淋巴瘤的诊疗规范。本文整理了恶性淋巴瘤诊疗的精华内容。

淋巴瘤分期

Ann-Arbor 是通用分期系统，但某些原发淋巴结外的 NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤Ｔ 细胞淋巴瘤和原发胃、中枢神经系统淋巴瘤等通常有专属的分期系统。

霍奇金淋巴瘤（HL）

1. 病理 、临床表现及治疗

2. HL 常用化疗方案

3. 不良预后因素

非霍奇金淋巴瘤（NHL）

1. 弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）

（1）临床表现：初多为无痛淋巴结肿大，淋巴结外病变可达 40％-60％，侵袭性，可有 B 症状、LDH 升高。

（2）病理诊断及分类：大的、弥漫性生长异常淋巴样细胞增生破坏淋巴结结构。通常 CD20(+)、CD79a(+) 或 PAX5(+)、CD3ε(-)，为进一步明确细胞起源，应加做 GCET1、FOXP1、CD10、Bcl-6、MUM-1、CD5、CD30、CD138、ALK 等，年龄＞50 岁者加做 EBV⁃EBER 。此外双重和三重打击 DLBCL 应加做 BCL-2、BCL-6、c-myc 检测。

（3）国际预后指数（IPI）

（4）治疗原则

   （5）特殊原发部位 DLBCL

2. 滤泡性淋巴瘤（FL）

（1）临床表现：多发淋巴结肿大，原发结外者少见，晚期病变多见。

（2）病理：滤泡中心细胞和中心母细胞增生，根据母细胞数量将 FL 分为３级。常规免疫组化标记包括 CD19、CD20、CD79a 或 PAX5、CD3ε、CD10、Bcl-2、Bcl-6、CD23 和 Ki-67，还包括鉴别诊断标记物 CD5、cyclin D1。FL 常存在 t(14;18) 易位及 Bcl-2 蛋白过表达。

（3）治疗

（4）国际预后指数（FLIPI）

3. 边缘区淋巴瘤（MZL）

为惰性淋巴瘤，分为３种亚型：结外 MZL（黏膜相关淋巴组织，MALT 淋巴瘤）、淋巴结 MZL 和脾边缘区 MZL。MZL 的病理诊断是排除法。

4. 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

惰性 B 细胞淋巴瘤，CLL 和 SLL 是同一种疾病的不同表现。国际慢性淋巴细胞白血病工作组对 SLL 的定义：有淋巴结肿大，无骨髓受侵导致的血细胞减少和外周血 B 细胞数＜5 × 109/L 。

（1）临床表现：大部分患者无症状，部分可出现乏力、自身免疫性贫血、感染、肝脾淋巴结肿大、骨髓侵犯。

（2）病理诊断：单一弥漫性的细胞浸润，免疫组化：CD5(+)、CD23(+)、CD43(+) 或(-)、CD10(-)、CD19(+)、CD20 弱(+)、sIg 弱(+)。鉴别诊断时可加做 cyclin D1 和 Bcl-6 等。

（3）分期：SLL 参考 Ann⁃Arbor 分期系统，CLL 参考 Rai 和 Binet 分期系统。

（4）治疗与预后

注：FCR 方案（氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗）、FR 方案（氟达拉滨＋利妥昔单抗）

5. 套细胞淋巴瘤（MCL）

（1）临床表现：70% 为 Ⅳ 期，骨髓受侵率 50%~100%，下消化道受侵率 80%~90%，上消化道受侵率 40%，消化道受侵内镜下常表现为多发性息肉样。

（2）病理：肿瘤细胞为形态一致、小至中等的淋巴细胞。需与 CLL／SLL、FL 和 MZL 鉴别，CD5（＋）、Cyclin D1（＋），t(11；14）易位对鉴别诊断有意义。

（3）治疗与预后

6. 伯基特淋巴瘤（BL）

（1）临床表现：高度侵袭性 NHL，结外受侵常见。流行型 BL 多累及颌骨，EBV 阳性率＞95％；散发型 BL 主要发生在儿童和青年，腹部受累多见，EBV 阳性率＜30％；免疫缺陷相关型 BL 多发生于艾滋病患者，常累及淋巴结和骨髓。

（2）病理诊断：弥漫浸润、较单一、中等大小肿瘤性 B 细胞，细胞核分裂象及凋亡都很明显，常见星空现象。肿瘤细胞起源于生发中心，免疫组化 sIgM(+)、单一轻链(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD22(+)、CD10(+)、Bcl-6(+)、Bcl-2(-)、CD5(-)、CD23(-) 和 TdT(-)，Ki-67(+) 近 100％。必需检测 MYC 易位和 EBV⁃EBER 。

（3）治疗：以化疗为主，高剂量强化治疗可提高疗效，联合利妥昔单抗可改善长期生存。应行中枢神经系统预防性治疗，充分预防肿瘤溶解综合征发生。化疗方案包括： CALGB10002 方案、CODOX-M/IVAC 方案、剂量调整的 EPOCH 或 HyperCVAD 方案。

（4）预后：散发型、成人、分期晚、LDH 高、骨髓受侵和 HIV 阳性为 BL 不良预后因素。

7. 淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）

高度侵袭性淋巴瘤，分为Ｔ 细胞 LBL（T⁃LBL）和 B 细胞 LBL（B⁃LBL）。LBL 与急性淋巴细胞白血病（ALL）属于不同临床表现及不同发展阶段的同一种疾病，WHO 分型将骨髓中原始和幼稚淋巴细胞＜ 25% 定义为 LBL，≥ 25% 定义为 ALL。

（1）临床表现：T⁃LBL 的典型表现为前纵隔巨大肿块所致的咳嗽、气短，可伴有胸腔积液、骨髓及中枢神经系统受侵常见。B⁃LBL 表现为淋巴结肿大，皮肤或骨受侵常见。

（2）病理诊断：中等大小肿瘤细胞弥漫性生长，免疫表型以 TdT(+) 为特点。B-LBL 免疫表型 sIg(-)、cIg(+)、CD10(+)、CD19(+)、CD20(-) 或(+)、PAX5(+)；T-LBL 免疫表型 CD3ε(+) 或(-)、CD2(+)、CD4(+)、CD8(+)、CD1a(+) 或(-) 和 CD7(+)。需要鉴别胸腺瘤、急性粒细胞白血病。

（3）治疗：无论是 Ⅰ 期还是 Ⅳ 期均按全身性疾病治疗，采用 ALL 治疗方案。年轻成人 / 儿童 ALL 治疗方案疗效优于成人方案。初治高危和复发难治患者，可选择异基因造血干细胞移植。无骨髓受侵患者，可考虑 AHSCT。

（4）预后：儿童 LBL 预后明显优于成人；其它不良预后：白细胞高、中枢神经系统受累、获得完全缓解的时间长和诱导化疗结束后有残存病变；t(9;22）、t(4;11）、t(8;14）t(9;22）、复杂核型、亚二倍体或近 3 倍体。t(12;21）易位预后较好。

8. 外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）

一组起源于胸腺后成熟Ｔ淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤，外周Ｔ 细胞淋巴瘤非特指型（PTCL⁃NOS）。

（1）临床表现：常见于中老年人，中位发病年龄 55 岁。多表现为浅表淋巴结肿大，半数伴 B 症状。结外常累及皮肤及皮下组织、肝、脾、肠道、甲状腺及骨髓等。诊断时多为Ⅲ- Ⅳ期。

（2）病理诊断：丰富的血管增生、上皮样细胞增生及炎性细胞浸润的混合性背景，瘤细胞形态多样且变化大。免疫表型为 CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD45RO(+)、CD7(-)、CD8(-)，存在Ｔ 细胞克隆性增殖的证据。

（3）治疗和预后

9. 蕈样肉芽肿和 Sézary 综合征（MF/SS）

MF 是惰性的原发皮肤的成熟Ｔ 细胞淋巴瘤。SS 是侵袭性的红皮病性白血病 MF 变异型，以明显的血液受侵和淋巴结肿大为其特征。

（1）临床表现：MF 表现为多发性皮肤红斑、斑块和瘤样结节，伴皮肤瘙痒。病程长，反复性进展，晚期发生淋巴结和内脏受侵。SS 表现为广泛性红皮病伴外周血受侵（循环中异常细胞占淋巴细胞比例＞５％），在皮损组织、淋巴结和外周血中可见到 Sézary 细胞。

诊断 SS 应符合以下条件：

Sézary 细胞计数绝对值 ≥１×109/L， CD4(+)/CD8(+) 细胞的比值 ≥ 10，肿瘤细胞免疫表型为 CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD45RO(+)、CD7(-)、CD8(-) 和存在Ｔ 细胞克隆性增殖的证据。

（2）病理诊断：MF 诊断困难，需要经年多次活检才能确诊。小的、多形核淋巴细胞聚集在表皮或表真皮交界处，有向表皮浸润性，形成 Pautrier 微脓肿是特点。SS 的特征与 MF 类似。MF 免疫表型为成熟Ｔ 记忆细胞表型，CD3ε(+)、CD4(+)、CD45RO(+)、CD8(-)，偶见 CD4(-)、CD8(+) 的成熟Ｔ 细胞表型，存在Ｔ 细胞克隆性增殖的证据。

（3）分期：参考皮肤Ｔ 细胞淋巴瘤分期标准。

（4）治疗与预后：尚无根治性方法。早期皮损不宜采用强烈治疗，以局部治疗为主；Ⅲ、Ⅳ 期和难治性病变是全身治疗为主的综合治疗。方法包括局部药物涂抹（皮质激素、氮芥、卡莫司汀等）、电子束照射、光疗法、生物治疗、全身化疗和造血干细胞移植治疗等。MF 预后较好，SS 预后通常不佳。

10. 结外 NK/T 细胞淋巴瘤（ENKL）

（1）临床表现：是我国Ｔ细胞淋巴瘤之首。病变多原发鼻腔，常局限于上呼吸道和消化道，也可发生或播散至鼻外部位，如皮肤、睾丸、胃肠道等。常见症状为鼻塞、鼻出血和面部肿胀，有时伴恶臭，B 症状常见。

（2）病理诊断：弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长，导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。免疫表型为 CD2(+)、CD3ε(+)、CD56(+)、TIA-1(+)、granzyme B(+) 和 EBV⁃EBER(+)。

（3）分期：采用 Ann Arbor 和 Cotswolds 分期系统对 ENKL 患者进行分期，分为 Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅳ 期，Ⅲ 期病变归入 Ⅳ 期。

（4）治疗：原发鼻腔的Ⅰ期、无不良预后因素可单纯放疗、序贯化放疗或同步放化疗；原发鼻腔的Ⅰ期、有不良预后因素和 Ⅱ 期可同步化放疗或序贯化放疗；原发鼻腔的 Ⅳ 期和原发鼻腔外的 Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅳ 期可同步化放疗或以左旋天门冬酰胺酶（或培门冬酶）为主的联合化疗±放疗。

方案包括左旋门冬酰胺酶联合吉西他滨、甲氨喋呤、异环磷酰胺、铂类、依托泊苷和皮质醇激素等。自体或异基因造血干细胞移植治疗可考虑用于初治高危和复发难治的患者。

（5）预后：不良预后因素包括： 年龄 ≥ 60 岁；B 症状； ECOG 评分 ≥２ 分；区域淋巴结受侵；局部组织受侵，如骨或皮肤；LDH 升高；高 Ki-67 指数；EBV DNA 滴度 ≥ 6.1 × 107/mL。