揪出贫血和血小板减少的真凶——前列腺癌骨髓转移一例

前 言

前列腺癌是老年男性最常见的恶性肿瘤之一，和大部分癌症一样，它的早期症状并不明显，很容易被忽视。加上早期筛查的意识淡薄，很多患者发现时，已经是晚期，丧失了最佳治疗时机。有些患者长期耐受，发病症状不典型，给诊断带来一定困难。今天介绍的病例便是如此，患者以间断意识不清入院，急查血常规提示血小板减少、贫血入住血液内科，问诊过程患者家属从未提及排尿那点事儿。

案例经过

主诉：患者，男，79岁，主因“间断意识不清1周”入院。

既往史：有高血压病史10年，最高血压160/100mmHg，平素口服替米沙坦1片/日，吲达帕胺1片/日，血压控制尚可。无冠心病、糖尿病病史，无药物及食物过敏史。

现病史：患者1周前无明显诱因出现意识模糊，说胡话、嗜睡，呼之可睁眼，家人未重视，入院前2天患者突发高热，最高体温为39.5℃，伴有呕吐，呕吐物为胃内容物，无呕血，呼叫无反应，无抽搐等症状，家人予以“掐人中”后意识恢复。

当地卫生所给予打针及退烧药后，体温持续2-3小时后下降，2日来上述症状反复发作，病程中无咳嗽、咳痰、呼吸因难等症状，今日患者全身乏力、纳差、说胡话、意识模糊加重，遂赴我院急诊，测血压示90/50mmHg，急查血常规示血红蛋白48g/L，血小板14×109/L，为求进一步诊治，以“重度贫血，血小板减低”收住我科。患者自发病以来，精神欠佳，睡眠欠佳，食欲减退，大便干燥，小便减少，体重无明显变化。

查体：T36.5℃，p75次/分，R20次/分，BP96/57mmHg。神志清醒，查体合作，贫血貌，全身浅表淋巴结无肿大，颈软，气管居中，双侧甲状腺无肿大。胸廓正常，呼吸音清音，未闻及干湿啰音，心率75次/分，节律齐，心音正常，无杂音。腹部平坦，肝脏未融及，牌脏未融及。脊柱正常，四肢正常，活动正常，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

辅助检查：2022/5/23我院急诊：血细胞分析（五分类）检验报告：白细胞11×109/L，红细胞1.33×1012/L，血红蛋白48g/L，红细胞比容0.145，血小板14×109/L。

初步诊断：

1.重度贫血

2.血小板减少

3.高血压病3级（高危）

检验案例分析

患者为老年男性，发热，间断意识不清，急查血细胞分析结果提示重度贫血、血小板减少，报危急值。看到这样的血常规结果，结合老年患者发热症状，给我们的印象：重症感染？恶性血液系统疾病？继续完善基本实验室检查如下：

离子肾功：Glu7.72mmol/L，Na132mmol/L， Cl 92mmol/L，Ca 2.09mmol/L，尿素15.10mmol/L，尿酸499umol/L， B2微球蛋白3.99mg/L，胱抑素C1.64mg/L

心脏指标：CK-MB 1.35ng/mL，TNT-HS 42.30ng/L， Myo 79.32ng/mL

凝血系列：Fbg4.7g/L（2-4），D-dimer 28.15mg/L（0-1），PT、APTT、TT均正常。

肝功能：ALT 19U/L，AST 122U/L， AST/ALT 6.42（0.5-2）， TP 48.1g/L（65-85），ALB 30.7g/L（40-60），GLB 17.4g/L（20-40）， PA 175mg/L ，ALP 218U/L（45-125）

粪便潜血阳性。便、尿常规正常。

骨髓形态学检查结果：增生减低，退化细胞多见，该群细胞（如下图）核仁清晰可见，另见成群分布的异常细胞，胞体边缘融合，胞浆蓝色有泡沫感，核染色质细致疏松，可见大核仁。建议完善肿瘤系列及影像学相关检测。

心电图大致正常。

腹部B超：脾轻度肿大 左肾囊肿（左肾上极可见直径0.7cm的无回声区）。

胸部CT平扫：双肺多发实变、磨玻璃密度及结节影，考虑炎症，建议治疗后复查；右侧胸膜肥厚、左侧胸腔少量积液、胸椎多发低密度影，请结合其他检查。

因为看到骨髓形态学有异常，查阅该患者基础检查项目后联系临床，建议加做肿瘤系列+前列腺三项：F-PSA>50ng/mL T-PSA>100ng/mmL FPSA/TPSA 0.50 Ferr >2000ng/mmL CA125 47.4u/mmL SCC4.77ng/mmL指标正常。

结果提示PSA异常增高，考虑患者为老年男性，发病以来尿量减少，PSA又是前列腺癌最特异、最敏感的肿瘤标志物，再次联系临床，完善前列腺相关影像学检查，寻找原发病灶。此时，临床主治大夫给出信息：患者诉腰椎骨及双下肢疼痛，查体双侧骶髂关节压痛阳性，4字试验阳性，结合ALP增高，高度怀疑骨转移。

泌尿系、全腹平扫结果显示：

前列腺左侧份低密度灶，请结合MRI除外前列腺癌

多发椎体内高密度结节、低密度结节，考虑转移，请结合骨扫描

男性盆腔MRI平扫+动态增强（前列腺、盆腔）结果显示：

前列腺增生，前列腺信号异常，考虑前列腺Ca；盆腔多发增大淋巴结，考虑转移性病变。

腰椎MRI结果提示：腰椎退行性变，腰4/5椎间盘突出；腰2椎体内异常信号，考虑转移性病变可能。

全身骨显影+局部断层、融合显像结果提示：全身多发骨质代谢增高，部分病灶骨质破坏，结合病史考虑骨髓瘤？血液病浸及骨髓？请结合其他检查，建议必要时行PET/CT进一步检查。

经完善以上影像学检查，前列腺癌、骨转移、骨髓转移诊断明确，贫血、血小板减少皆因肿瘤侵犯骨髓致骨髓造血抑制引起。

临床案例分析

患者为老年男性，主因“间断意识不清1周”急诊入院。急诊查血常规示重度贫血、血小板减少，呈正细胞性贫血，仔细询问患者病史，患者大约半年前偶有腰部、臀部疼痛，曾就诊我院骨科门诊，当时查血常规无明显异常。近期无诱因发热、间断意识不清，入院后给与输血纠正贫血及退热治疗。

针对该患者主要诊治思路如下：

1.为了解骨髓象，协助明确诊断，行骨髓象检查，骨髓中发现成群分布的异常细胞，胞体边缘融合，胞浆蓝色有泡沫感，核染色质细致疏松，可见大核仁，与检验科医师沟通后，考虑此类细胞为非血液系统来源，临床思路转向非血液系统疾病侵犯骨髓，“鸠占鹊巢”，需完善肿瘤相关检查，包括肿瘤系列及实体瘤影象学检查。

2.患者贫血系列铁蛋白升高、无造血原料缺乏证据，亦可除外常见贫血原因之疾病：缺铁性贫血和巨幼细胞贫血；骨髓象亦可除外再生障碍性贫血、白血病等疾病。

3.可疑之处患者多次查D-二聚体明显高于异常且合并凝血功能异常，血小板计数极度低下，高凝状态与出血风险并存。

4.患者进一步行骨扫描、腰椎MRI及盆腔CT均提示腰椎多发骨转移，此时，寻找原发疾病成为最关键的一环，胸部、腹部、盆腔CT未见占位性病变；但肿瘤标记物F-PSA>50ng/mL T-PSA>100ng/mmL FPSA/TPSA 0.50，将疑点指向前列腺。

患者79岁高龄男性，平素有排尿困难，排尿不尽等症状多年，并未引起重视，考虑到盆腔平扫CT的局限性，与家属沟通后，进一步行盆腔MRI检查，发现前列腺增生，前列腺信号异常，考虑前列腺Ca；左侧精囊受累；盆腔少量积液；骨盆多发骨质、腰椎骨质异常信号，考虑转移性病变；盆腔多发增大淋巴结，考虑转移性病变；慢性膀胱炎。

“真凶”终于浮出水面，前列腺癌，骨转移，骨髓转移，解释了目前临床症状及异常实验室检查。多项研究发现血浆中Ｄ－二聚体水平动态变化与肿瘤的鉴别、分期、转移、化疗疗效、 生存时间等有一定的相关性。

有报道显示，Ｄ－二聚体水平与前列腺癌的临床分期、转移情况有关，与前列腺特异性抗原 （ＰＳＡ）联合应用有助于患者预后评估。研究发现血浆中Ｄ－二聚体水平动态变化与肿瘤的鉴别、分期、转移、化疗疗效、 生存时间等有一定的相关性。

心得体会

临床上对贫血、血小板减少的患者，原因分血液系统和非血液系统两大类，积极完善骨髓象，明确细胞方向，若为非血液系统疾病，要与家属、检验科、影像科及其它临床科室积极沟通，将临床症状（乏力、发热、骨痛、排尿不尽）、阳性实验室检查（贫血、血小板减少、白蛋白减低、凝血障碍、D-二聚体升高、碱性磷酸高、骨髓异常非血液系列来源细胞、影像学上多发骨转移等）联系起来，尽快查明真相，首先考虑“一元论”，从常见疾病到罕见疾病，追根溯源，解决临床问题。

知识拓展

01

血小板减少症诊疗思路：

血小板减少症是多种疾病的主要临床表现或常见并发症，在《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》中被视为一个临床综合征，定义为血小板计数<100×109/L（推荐等级：B）。血小板生成减少、破坏或消耗过多、分布异常是导致血小板减少的主要原因。

血小板生成减少分为遗传性和获得性，前者如Fanconi贫血、May-Hegglin异常等；后者主要包含可对造血干细胞或骨髓造成损伤的因素，包括相关血液系统的原发病（如ITP、巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血、血液系统恶性肿瘤等）、药物、恶性肿瘤、感染、电离辐射等。

血小板破坏和消耗过多见于免疫性因素如结缔组织病（推荐等级：A）、甲状腺功能异常（推荐等级：B）、感染（推荐等级：B）等。慢性肝病导致的血小板减少与血小板分布异常、血小板生成素减少、骨髓抑制等多种因素有关。而终末期肾病患者出血风险升高的主要原因则是血小板减少和功能障碍所致。

实体瘤患者出现血小板减少发生机制复杂不清，主要考虑与治疗、骨髓侵犯、TMA和免疫因素相关（推荐等级：B），肿瘤抗原介导的交叉免疫是目前研究热点，患者常伴有副肿瘤抗体阳性。

骨髓检测并非血小板减少症的必须检查项目，但临床上由于疾病诊断或病情进展确有检查必要性，尤其如该患者意识不清、高热状态下，血小板减少病因不明伴贫血高度怀疑血液系统疾病时，可在血液专科医师指导下进行骨髓相关检查。

02

贫血诊疗思路：

贫血是最常见的血液系统紊乱，诊断贫血和评判贫血的程度是比较简单的，但由于血液系统与全身各个系统器官密切相关，贫血时表现出的症状相对比较广泛，可能还会伴随一些代偿症状，使得临床对于贫血的病因诊断有一定困难。

贫血原因从红细胞生成减少、破坏过多、血液丢失三大方面来寻找。首先要了解患者的症状、病史和体征，这是评估贫血原因重要的一点，排除患者是否存在先天性、遗传性疾病。对于获得性贫血，根据血常规的红细胞参数及网织红细胞计数来判断是大细胞性、正细胞性还是小细胞性贫血，是增生性还是增生低下性贫血。经初步评估贫血原因，通过造血原料检测、红细胞代谢产物测定、骨髓增生情况来鉴别诊断，寻找贫血真正的病因。

肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA）是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一，主要是指肿瘤患者在疾病发展及治疗过程中发生的贫血。CRA分为化疗相关CRA和非化疗相关CRA，其中非化疗相关CRA是指肿瘤因素（肿瘤相关的出血、肿瘤侵犯骨髓、肿瘤引起的营养不良、铁代谢异常、肾功能损伤以及肿瘤相关的各细胞因子对骨髓造血功能的影响）引起的贫血；化疗相关CRA是指肿瘤治疗因素引起的贫血。对于非化疗相关的CRA，主要针对原发病治疗，根据患者情况给予输血或者EPO治疗。

03

前列腺癌：

前列腺癌是老年男性较常见的恶性肿瘤，起病隐匿，症状不典型，早期仅表现为进行性排尿困难、尿频、尿急、尿痛、尿意不尽感等，这些症状与良性前列腺增生的症状相似，容易误诊和漏诊。PSA是前列腺癌最特异、最敏感的肿瘤标志物，晚期患者90%以上均为阳性。

前列腺癌可经血行和淋巴扩散转移，该病有强烈的骨转移倾向，在初次确诊的前列腺癌患者中，有10%~20%存在骨转移灶，而骨转移是前列腺癌的重要致死原因。血浆纤维蛋白原（FIB）、Ⅰ型胶原氨基末端肽（NTx）、PSA联合检测能有效预测前列腺癌骨转移。

对于前列腺癌骨髓转移的报道较少，以个案报道为主，刘芯等报道中，6例患者以贫血为首发症状，骨痛及血尿等前列腺癌相关症状不明显，入院后行骨髓穿刺发现肿瘤细胞，寻找原发灶后才确诊前列腺癌合并骨、骨髓转移。目前有关前列腺癌骨髓转移的机制尚不明确，普遍认为骨髓转移是骨转移进一步发展导致的。

一旦肿瘤细胞突破皮质进入骨髓腔，就形成骨髓侵犯，从而进一步破环骨髓系统的完整性及平衡机制，并取代红骨髓，最终导致骨髓造血功能异常，临床出现贫血和血小板减少或三系减少。

案例总结

贫血、血小板减少是多种疾病的首发表现而非疾病，临床面对这样的血常规结果，对症治疗是标，究其原由为本。当实验室辅助检查结果不能予以提示时，诊疗将一片迷茫。该患者不明原因的发热、意识障碍、血小板减少和贫血，常规检查不足以明确诊断，骨髓形态学检查结果让其柳暗花明，充分发挥了检验形态学在疾病诊疗中的重要作用。主动出击联系临床，树立检验在临床的地位和价值，是检验医师的生存所向。

专家点评

骨髓是人体重要的造血器官，血细胞的质和量异常与很多疾病有密切关系，骨髓细胞形态学检查对恶性肿瘤有诊断价值。

“以当前最好的证据为基础”是询证检验医学的原则，用大量充分最佳的证据为临床诊断和治疗提供决策依据。检验医师应具有扎实医学理论和专业技能同时使用现代化信息收集手段为临床医生提供疾病诊断的正确依据是检验工作的终极目标。当代医学是多门学科相互交叉渗透的现代医学，各医学科室加强沟通、协同攻关，才能促进学科与时俱进。

专家简介：李晓颜，主任医师，教授，山西省汾阳医院医学检验科。

参考文献

[1]骆华春，林贵山，傅志超，等．前列腺癌患者血浆Ｄ－二聚体水平及其临床意义 ［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，2013，18 （11）：1019－1021.

[2]刘芯，谭丽，张还珠.首发为贫血的前列腺癌骨髓转移6例临床分析[J].广东医学，2014，35(15)：2413-2414.

[3]王慧芳，李春艳.以消化道症状为首发表现的前列腺癌骨转移并骨髓转移3例[J].中国现代医学杂志，2014，24(08)：101-102.

[4]卢启海，王伟，莫晓东，咸建涛.血浆FIB、NTx、PSA水平在前列腺癌骨转移诊断中的价值[J].山东医药，2022，62(10)：35-38.

[5]王建祥，张奉春，刘晓清，唐承薇，陈良安，韩英.中国成人血小板减少症诊疗专家共识[J].中华内科杂志，2020，59(07)：498-510.

[6]杨渤彦.实体肿瘤相关性血小板减少的识别和处理[J].中华医学杂志，2019，99(08)：561-565.

[7]肿瘤相关性贫血临床实践指南2021版.