特别关注｜中医药治疗胰腺纤维化的临床对策及研究进展

胰腺纤维化是慢性胰腺炎疾病发展的主要病理变化^［1］，在临床上针对慢性胰腺炎的治疗主要以改善疼痛、预防其急性发作，纠正胰腺内外分泌功能不全及防治并发症为主^［2］。近年来，中医药对胰腺纤维化的治疗具有一定的优势，且研究颇有进展。本文就近年国内外关于中医药干预胰腺纤维化的研究进展作一综述。

1胰腺纤维化的病理特征

胰腺纤维化的病理特征主要包括胰腺腺泡坏死、细胞外基质（ECM）沉积、成纤细胞的活化以及炎性细胞浸润^［3－4］。死亡的腺泡细胞会释放损伤相关分子模式，促进胰腺星状细胞（PSC）活化^［5］及巨噬细胞的浸润、极化^［6］，在胰腺纤维化的发展中发挥重要作用；而ECM产生及降解的失衡^［4］，进一步炎性细胞浸润，胰腺组织的功能进行性不可逆破坏，最终使胰腺组织被纤维化疤痕组织取代，导致胰腺纤维化的发生^［7］。有研究^［8－9］发现，慢性胰腺炎早期可见大量巨噬细胞浸润，并随着胰腺组织内ECM沉积而增多，由此可见，巨噬细胞参与了慢性胰腺炎的进展且伴随慢性胰腺炎纤维化进展的全过程。巨噬细胞极化后的M2表型与胰腺纤维化密切相关^［10］；且研究^{［10－11］}表明M2型巨噬细胞以自分泌和旁分泌细胞因子依赖的方式与PSC相互作用促进胰腺纤维化。

2中医对胰腺纤维化的认识

虽然中国古籍并无“胰腺”明确的病名描述，但从古代典籍所涉及的描述中有迹可循。《难经·四十二难》中所述：“脾重二斤三两，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤”，“散膏”类似于现代解剖学中的胰腺；《医纲总枢》中记载：“形如犬舌，状如鸡冠……。头大向右，至小肠头尾尖向左，连脾肉边，中有一管，斜入小肠，名曰珑管”，形态描述类似于现代解剖学中的脾胰。

从胰腺的生理病理角度，胰腺作为人体重要的消化腺，参与了人体所必需的糖类、脂类及蛋白的代谢，这与中医学中“脾为后天之本，主运化，输布水谷精微”的理论相一致；再者，胰腺外分泌功能所分泌的胰酶等消化酶是构成人体消化的重要环节，这一消化功能与中医学中“脾主运化”相似。胰腺纤维化所表现出的相关临床表现，如脘腹疼痛、恶心呕吐、胁肋胀痛、消瘦、纳差、腹泻等症状，与中医学中脾虚不运、中焦枢机不利、升降失司、气机郁滞所致的病症相符，如《灵枢·经脉》中记载：“脾足太阴之脉……属脾，络胃，是动则病舌本强，食则呕，腹胀，善噫……食不下，烦心，心下急痛，溏瘕泄”。

3中医药治疗胰腺纤维化临床对策及研究进展

3.1.   中医药治疗胰腺纤维化的临床对策

临床上关于胰腺纤维化的分型及治疗各家众说纷纭。目前常见的临床研究中将慢性胰腺炎辨证分型为肝郁化火证、肝胆湿热证、脾胃湿热证、脾虚证等；治疗方法涉及清热行气消胀法、清肝利胆通腑法、健脾化湿法、活血化瘀扶正法等；涉及到的中药方剂包括大柴胡汤加减、清胰利胆颗粒、柴胡疏肝散、参苓白术散和痛泻要方加减、清胰化积汤、四君子汤联合茵陈蒿汤、膈下逐瘀汤合凉隔散、芩栀清胰饮、柴芍承气汤、加味血府逐瘀汤等。鉴于胰腺纤维化作为慢性胰腺炎疾病发展的最终病理结果，故而，针对胰腺纤维化的中医干预可从以下三个方面着手。

3.1.1.   从脾论治，运脾化湿

脾虚失运，痰浊湿热内蕴是胰腺纤维化的主要病机。脾喜燥恶湿，《素问·至真要大论》云：“诸湿肿满，皆属于脾”。脾气健运，方可“水精四布、五经并行”，津液输布代谢正常。脾胰同源^［12］，治脾即是治胰，胰腺纤维化多久病必虚，脾虚则湿蕴、津液输布失常，故当以健脾为主，兼顾祛湿之法。

3.1.2.   从肝论治，疏肝运脾

肝属木、主疏泄，脾属土、主运化，根据五行学说，肝之疏泄可助脾之运化。如《素问·宝命全形论》云：“土得木而达”，《医学衷中参西录》记载：“盖肝之系下连气海，兼有相火寄生其中……为其寄生相火也，可借火生土，脾胃之饮食更赖之熟腐”。叶天士亦指出：“木能疏土而脾滞以行”。脾病日久，湿浊内蕴，脾虚壅滞可影响肝的疏泄功能，形成“土虚木郁”证，故治疗胰腺纤维化除从脾论治之外，还应从肝论治。例如窦增花等^［13］临床研究发现，柴胡疏肝散可减轻胰腺纤维化病理损害。

3.1.3.   从瘀论治，活血化瘀通络

《素问·痹论》记载：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通”。叶天士认为疾病“初为气结在经，久则血伤入络”，亦有“大凡经主气，络主血，久病血瘀”之说。慢性胰腺炎迁延难愈，最终导致胰腺纤维化，病久入络化瘀。除此之外，脾胃乃气机升降之枢纽，脾气亏虚，失于推动，气机阻滞，可进一步导致血行不畅而为瘀；脾气亏虚，失于运化，痰湿内停，阻滞脉络，亦可为瘀。

3.2.   中医药治疗胰腺纤维化的机制研究

针对胰腺纤维化的基础研究主要围绕PSC激活及相关机制通路，中医药抗胰腺纤维化的研究涉及中药方剂和中药提取物；虽然近年来亦有不少研究开始关注胰腺内细胞与PSC的交互作用，包括胰腺腺泡细胞^［14］、M2型巨噬细胞^［10］、辅助性T淋巴细胞17^［15］以及外周血淋巴细胞^［16］，但细胞相关研究中使用到的干预药物较少涉及中医药，中医药是否可通过此类途径改善胰腺纤维化仍需进一步深入探讨。

3.2.1.   中药方剂抗胰腺纤维化的相关机制通路

目前已知胰腺纤维化与PSC的激活相关，参与PSC激活的信号通路有多种^［17］，其中包括MAPK、TGF－β1/Smad、Wnt/β－catenin、NF－κB、JAK/STAT、PI3K/Akt、Hippo、Hh信号通路和干扰素基因刺激因子（STING）通路等，而这些通路也都被证实与PSC的促纤维功能有关，相关机制详见图1。

图1  胰腺纤维化机制图

MAPK通路是真核细胞信号传递的重要途径之一。目前研究较详尽的有ERK1/2、JNK、p38 MAPK三条信号转导通路。柴胡桂枝汤合茵陈蒿汤可降低ERK1的表达水平，抑制ERK1的活化，改善大鼠胰腺纤维化^［18］。大柴胡汤可明显降低胰腺组织中P－ERK、P－JNK蛋白表达水平^［19］，起到抗纤维化的作用。

TGF－β1作为最有效和广泛存在的促纤维化因子，以自分泌和旁分泌的形式在PSC的激活及ECM的沉积中起着重要作用。实验研究发现大柴胡汤^［20］、柴胡桂枝汤合茵陈蒿汤^［18］可通过调控TGF－β/Smad信号通路起到改善胰腺纤维化的作用，不同的是前者调节MMP－1/TIMP－1蛋白的表达，后者调节MMP－2和TIMP－2蛋白的表达；柴胡桂枝汤合茵陈蒿汤同时还能减少胶原沉积和ECM含量以达到抗纤维化的作用^［21］。胆胰宁^［22］及小柴胡汤^［23］分别可通过降低血清TGF－β含量，减少TGF－β1的分泌，增加抗氧化能力，在一定程度上有效抑制胰腺纤维化的进展。胰泰复方则主要通过抑制TGF－β1 mRNA的表达，减缓慢性胰腺炎大鼠胰腺纤维化进程^［24］。以二陈汤为基础方化裁的消痰和中方^［25］能降低胰腺层粘连蛋白、增加MMP－1的表达，有效抑制慢性胰腺炎大鼠胰腺纤维化形成。

Wnt/β－catenin信号通路参与细胞的分化、迁移、增殖和凋亡，就胰腺纤维化方向，关于Wnt/β－catenin信号通路的研究相对较少。蔡滨等^［26］研究发现大承气汤可通过抑制大鼠胰腺组织Wnt/β－catenin通路的激活对大鼠胰腺纤维化有明显的改善作用。

NF－κB是一种诱导型转录因子家族，研究^［27］发现柴胡疏肝散能降低慢性胰腺炎大鼠胰腺NF－κB表达，抑制TNF－α的转录和合成，抑制胰管和腺泡破坏的发展，改善胰腺纤维化的病理损害。

转录因子STAT是JAK/STAT信号通路主要成分之一，其中STAT3介导JAK/STAT信号通路在胰腺纤维化过程中PSC的增殖。研究^［28］发现，大柴胡汤可通过调控IL－6/STAT3信号通路减轻胰腺炎症及纤维化水平。

综上，中医药干预PSC激活的通路较多，但PI3K/Akt通路和Hippo通路^［29］、Hh信号通路^［30］、STING通路^［15］目前尚缺乏中医药相关研究，有待进一步开展；以上信号通路研究涉及的中药方剂从组成及功效方面可以看出，中医药治疗胰腺纤维化主要以疏肝、健脾、化湿、化瘀通络几个方面入手，虽疗效显著，但仍缺乏相应的临床研究。

3.2.2.   中药提取物治疗胰腺纤维化研究进展

现有的中药提取物治疗胰腺纤维化在临床和基础研究中已有相应报道。涉及到的中药药物主要包括大黄、茵陈、丹参、苦参、黄芩、温郁金、甘草、雷公藤、葛根、桃仁、番石榴、姜黄、天南星、虎杖等。

3.2.2.1.   化瘀类

大黄中的主要成分包括大黄素、大黄酸等，大黄素可通过TGF－β/Smad信号通路，提高MMP－2、MMP－9的表达、促进ECM降解^［31］，抑制TGF－β1等细胞因子的表达^［32］，发挥抗胰腺纤维化的作用。大黄酸可能通过抑制Shh/GLi1信号传导通路^［33］从而抑制胰腺α－平滑肌肌动蛋白、胞外基质蛋白纤维连接蛋白1、Ⅰ型胶原和Shh的表达，改善天蓝素诱导的慢性胰腺炎小鼠胰腺纤维化的严重程度。

丹参中的主要成分丹酚酸B可通过抗氧化作用和调节TGF－β/Smad途径抑制PSC的激活，减少ECM沉积，减轻胰腺纤维化^［34］。

温郁金正丁醇提取物^［35］能降低胰腺纤维化大鼠血清羟脯氨酸含量，抑制胰腺组织α－平滑肌肌动蛋白表达水平，减少胰腺胶原纤维面积，缓解胰腺纤维化的进程。

桃仁的提取物苦杏仁苷可通过下调内皮素－1表达、上调降钙素基因相关肽表达来改善胰腺微循环，进而降低PSC活化程度，减少促炎因子血小板源性生长因子－BB、TGF－β1分泌，达到减轻胰腺纤维化的作用^［36］。

姜黄的化学成分姜黄素能够在一定程度上减少酒精联合脂多糖诱导的慢性胰腺炎大鼠胰腺组织胶原纤维，且胰腺组织淀粉酶、脂肪酶及TGF－β1 mRNA水平明显降低，表明姜黄素具有一定的抗胰腺纤维化作用^［37］。

3.2.2.2.   化湿类

茵陈提取物滨蒿内酯可通过调节TGF－β/Smad途径抑制PSC的激活，减轻胰腺纤维化^［38］。蒿属香豆素也是中药茵陈的主要成分，经研究^［39］表明其可有效降低PSC的氧化应激水平，抑制PSC活化，减轻胰腺纤维化。

苦参提取物氧化苦参碱能通过降低TGF－β1刺激的LTC－14细胞中Smad2、3、4蛋白的表达，升高Smad7蛋白表达，抑制PSC的增殖活化，对胰腺纤维化过程存在治疗作用^［40］，且有体外实验研究^［41］表明氧化苦参碱可通过抑制NLRP3炎性小体的活化而产生抗炎作用，从而对抗PSC纤维化；也有研究^［42］表明氧化苦参碱可以抑制NF－κB向核内易位阻止胰腺纤维化。

虎杖主要成分白藜芦醇可通过抑制蛋白激酶B和MAPK信号通路来保护腺泡细胞，改善胰腺纤维化^［43］。

黄芩主要成分黄芩苷可通过抑制PSC活化，调控结缔组织生长因子、TGF－β1表达，减少纤维连接蛋白合成、降低血清透明质酸含量，发挥抗胰腺纤维化作用^［44］。

雷公藤甲素是雷公藤的主要生物活性成分，目前已有研究^［45］报道雷公藤甲素可以通过抑制NF－κB/p65及IL－6蛋白的表达，减缓雨蛙素诱导的慢性胰腺炎小鼠纤维化进程。

天南星的化学成分中也含有姜黄素，已有研究证实姜黄素具有一定程度上的抗胰腺纤维化作用，但从天南星功效方面，其主要是祛湿作用，以防湿浊内蕴，脾滞失运。

3.2.2.3.   健脾类

甘草主要成分包括异甘草素、甘草酸等，异甘草素能够减轻慢性胰腺炎小鼠胰腺纤维化和巨噬细胞浸润，并且通过体外细胞实验证实其可通过负向调节ERK1/2和JNK1/2的活性及相关的信号通路抑制PSC的激活，从而起到抗炎及抗纤维化的作用^［46］；甘草酸可通过抑制Ⅰ型胶原合成从而抑制PSC活化，调节ECM代谢^［47］来防治胰腺纤维化。

番石榴叶提取物番石榴叶总黄酮可通过抑制NLRP3炎性小体的激活，改善雨蛙素诱导的慢性胰腺炎小鼠胰腺纤维化^［48］。

3.2.2.4.   其他

葛根提取物葛根素可通过抑制MAPK家族蛋白磷酸化改善胰腺纤维化^［49］。

以上关于抗胰腺纤维化的中成药提取物对应的中药所具备的功效大抵活血化瘀、行气止痛、化湿除湿、健脾益气燥湿等，归经涵盖肝、脾经，更充分地佐证了中医从肝、从脾、从瘀论治胰腺纤维化的治疗思路。

4思考与展望

目前胰腺纤维化仍是临床治疗的难点，西医西药尚缺乏有效治疗手段，中医药可发挥一定的优势。现有的中医研究表明，同一方剂或中药可通过多种信号通路干预胰腺纤维化，起到改善/延缓胰腺纤维化的作用，但涉及完整信号通路的上下游调节因子的研究相对复杂，作用机制有待进一步系统性、全面性的研究。PSC活化是胰腺纤维化机制研究的核心。随着研究深入，发现巨噬细胞、腺泡细胞的功能，分子水平的调控，以及细胞因子和炎症介质的交互作用，进一步阐明胰腺内不同细胞对PSC活化的调控作用在抗胰腺纤维化机制探寻中至关重要。

综上，中医药干预胰腺纤维化具有综合优势及发展前景，胰腺纤维化的中医辨证论治也有待确立和完善，对胰腺纤维化的预防、早期干预、进展期治疗及如何防治并发症有待深入研究和讨论。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.034

引证本文

纪晓丹, 龚彪, 李兴佳, 吕婵, 徐莹. 中医药治疗胰腺纤维化的临床对策及研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(9): 2258-2264