寻找阿尔茨海默病早期标志物
2016-07-26 佚名 生物谷
对于每年三月在全球发起的大脑意识周（Brain Awareness Week）活动，全世界的很多人引用V.S. Ramachandran的名句来表达他们的想法。今年的这项全球性活动旨在让公众了解科学所发现的大脑奇迹以及研究大脑给我们所有人带来的益处。除了关于大脑如何塑造我们对世界的理解方面富有启发性的发现之外，研究人员利用各种方法改善大脑疾病诊断、查明病原和开发治愈性疗法。作为一种神经退行性疾
作为一种神经退行性疾病，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的特征在于显著的记忆丧失，也因此，它已成为大脑研究的焦点。越来越明显的是，科学家们还需开展更多的研究，这是因为到2050年，全球AD患者人数预计从如今的0.44亿增加到1.355亿。日益增加的AD全球负担将会导致重大的经济和社会成本，而且全世界的政府---如英国、美国和澳大利亚---已投入大量研究资金以便努力抵抗这种疾病。
鉴定早期诊断标志物在AD研究中至关重要。能够允许早期诊断AD的标志物是非常重要的，这是因为：（1）允许个人和他们的家庭有充足的时间接受诊断结果，并且相应地调整他们的生活方式；（2）了解哪些因子促进疾病发展。通过鉴定早期诊断标志物，研究人员正在研究在AD早期阶段受到影响的神经系统，从而有助开展能够延缓或改变这种疾病发展进程的治疗方法和介入手段。
我们如何研究阿尔茨海默病（AD）风险？
轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）被认为是AD和其他痴呆症的一个前痴呆症（pre-dementia）阶段。MCI涉及一个人的认知在一个或多个方面发生显著改变，如记忆和集中注意力的能力，但是功能性能力仍然保持，如支付账单的能力、购物的能力或做饭的能力。这些人能够保持独立生活的能力，并不会被诊断为痴呆症。MCI可能有助深入认识AD病因，找出痴呆症发展和转变到AD的风险因子。研究人员正在研究各种各样的方法来鉴定早期诊断标志物---从研究神经心理学变化到寻找大脑随着时间推移所发生的结构变化。
近期的一项研究测试了一种多变量预测模型：利用为阿尔茨海默病神经成像计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative）招募的289名MCI参与者的基线数据来预测从MCI到AD的转变。这些参与者被分为两组：在36个月内经诊断可能患上AD（即为p-MCI组）；在36个月内经诊断不可能患上AD（即为n-MCI组）。研究人员所选择的数据包括在痴呆症的临床评估期间日常收集到的数据，如来自磁共振成像（MRI）的大脑扫描数据、认知评估和功能性评估结果，以及血液样品测量结果。这些资源为这种多变量预测模型提供750多种变量。一种严密的交叉验证平台被用来评估预测实用性。研究人员使用了一种被称作多核学习（Multiple Kernel Learning）的方法，即利用算法将来自不同来源的数据整合在一起，并且依据它们的特征获得它们之间的相似性。总之，这会找出哪些变量能够最好地预测由MCI发展到AD。
这些结果提示着对认知和功能性进行评估是疾病发展的最好预测因子，其中阿尔茨海默病评估量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale）、功能性活动问卷（Functional Activities Questionnaire）和雷伊听觉语言学习任务（Rey Auditory Verbal Learning Task）能够最好地预测由MCI转变到AD。相比于处于基线状态的n-MCI组，p-MCI组在这些评估中表现出更多的认知缺陷。相比于n-MCI组，处于基线状态的p-MCI组在大脑的海马体、顶下小叶和中颞叶区域中便显出下降的脑容量---这也可作为发展为AD的一种预测因子。基于血液的血浆蛋白组数据是表现最差的预测性标志物，不能够准确地区分这两组参与者。
作为预测因子的多种神经心理学任务和大脑区域提示着除记忆之外的认知方面的微小损伤可能是AD的一种风险因子。这项研究提供证据证实日常临床测试结果具有AD预测性，这是一种不错的方法，这是因为这些测试结果容易获得，而且费用低廉。
为何鉴定阿尔茨海默病诊断标志物（AD）是比较重要的？
尽管MCI是AD的一种早期标志物，但是它也能够发展为其他类型的痴呆症，或者在某些情形下，它一直保持病情稳定状态。在不同痴呆症亚型之间的错误诊断是比较常见的，特别是AD和存在路易体（Lewy body）的痴呆症之间---据报道，错误诊断率高达83%。这能够对病人的生命产生严重影响，这是因为准确诊断是采取合适的治疗方法和介入手段所必需的。早期诊断标志物可能能够加强AD诊断和改善对这种疾病的管理和治疗。
尽管发现AD的早期诊断标志物似乎是一种相对简单的建议，但是它是较为复杂的。开发用来预测由MCI发展为痴呆症的模型仅能够与这种疾病的临床诊断一样准确。这是因为AD的临床体征和病理特征是显著异质性的，当前唯一的验证诊断结果的确定方法就是研究病人死后的大脑变化。较早前描述的那项研究并没有追踪病人到这个阶段，而且也可能忽视了其他的诊断标记物，如脑血管液。尽管它在开发更加强健的方法来评估AD的风险因子上取得积极进展，但是还需开展更多研究，包括重现研究和与其他类型的痴呆症进行比较。
在今年的大脑意识周活动期间，人们强调的核心之一就是大脑研究的重要性和必需性。通过研究痴呆症和多种多样的预测这种疾病的标志物，科学家们正在开展有益于我们健康和寿命的研究。
参考资料：
【1】The search for early markers of Alzheimer's Disease
【2】The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease
Alzheimer's & Dementia, doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008
【3】Dementia beyond 2025: Knowledge and uncertainties
Dementia, doi:10.1177/1471301215574785
【4】Predicting Progression from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Dementia Using Clinical, MRI, and Plasma Biomarkers via Probabilistic Pattern Classification
PLoS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0138866
【5】The Tell-Tale Brain: A Neuroscientist's Quest for What Makes Us Human
【6】Biomarkers in Alzheimer’s Disease
Frontiers in Neurology, doi:10.3389/fneur.2011.00046
【7】What best differentiates Lewy body from Alzheimer's disease in early-stage dementia?
Brain, doi: 10.1093/brain/awh725
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鉴定早期诊断标志物在AD研究中至关重要。能够允许早期诊断AD的标志物是非常重要的，这是因为：（1）允许个人和他们的家庭有充足的时间接受诊断结果，并且相应地调整他们的生活方式；（2）了解哪些因子促进疾病发展。通过鉴定早期诊断标志物，研究人员正在研究在AD早期阶段受到影响的神经系统，从而有助开展能够延缓或改变这种疾病发展进程的治疗方法和介入手段。
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