解读《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》

2015年3月，Arthritis&Rheumatology杂志发表了《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》，以下简称指南。该指南是迄今为止国际上关于IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease，IgG4-RD）诊治和管理的首个指导性意见，对指导IgG4-RD的临床实践有重要意义。

指南制定背景

IgG4-RD是一种免疫介导的炎症伴纤维化疾病，可影响多个器官，受累脏器可出现肿瘤样病变甚至衰竭。该病最常受累的器官包括胰腺、肝胆系统、唾液腺（颌下腺、腮腺）、泪腺、腹膜后腔和淋巴结。

近年来，国内外对IgG4-RD的关注越来越多，相关临床特征、诊断和治疗的研究也不断增加。然而，目前尚无针对IgG4-RD的高质量随机临床试验，也没有正式的治疗指南。

2014年，在第二届IgG4-RD国际研讨会前，由美国John H. Stone教授和日本Tsutomu Chiba教授牵头组建了国际专家委员会，在研讨会期间和之后通过一系列问卷调查、面对面讨论及文献复习等，最终制定了首个IgG4-RD诊疗指南共识。

该专家委员会由42位从事IgG4-RD研究的专家组成，他们分别来自亚洲（日本、韩国、中国）、北美洲（美国、加拿大）和欧洲（意大利、德国、瑞典、法国），该委员会专家均发表过有关IgG4-RD的研究，并确保涵盖IgG4-RD主要受累器官系统的领域，包括18位胃肠病学家、13位风湿病学家，以及代表8个医学专业的11位其他专科专家。

该指南的制定程序如下：首先，参与专家完成关于IgG4-RD诊断和治疗方法的问卷，包括与不同过程各时期相关的40多个问题，如诊断和诱导缓解、维持缓解、复发治疗等。问卷完成后，由核心委员会汇总结果，并提出7条声明，再分配给委员会成员，评价其同意水平。参与者用1~5分量表表达对每个声明的同意程度，同时也允许对每条声明提出意见。针对有争议的话题由研讨会专家进行探讨。经2轮修订后最后成稿。

指南主要内容和解读

关于患者评价方面

声明一：对IgG4-RD最准确的评价是基于全面临床病史、体格检查、相应的实验室及影像学检查。（96%同意，证据级别：4，推荐级别：C）

声明一强调，针对IgG4-RD患者，需进行全面评估，包括临床病史、体格检查、实验室检查、影像学检查和组织病理。由于IgG4-RD是一种多器官、多脏器受累的疾病，部分脏器受累可能不伴有临床症状，因此，对于此类疾病患者需进行全面的检查才能达到正确的评估。

多数患者的诊断可依据临床或组织病理，但由于一些疾病的临床或病理特征与IgG4-RD相似，因此需要全面检查以防止误诊。指南中列出了病理学与IgG4-RD相似的疾病，包括抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、腺癌和鳞状细胞癌肿瘤周围浸润、多中心性或局灶性Castleman病、淋巴组织增生性疾病、Rosai-Dorfman病、原发性硬化性胆管炎等。

实验室指标：血清IgG4升高是诊断IgG4-RD的重要指标，也是该病的诊断标准之一。研究表明，血清IgG4升高与受累器官数量呈正相关，即患者疾病越严重，其血清IgG4水平越高，所以血清IgG4检查至关重要。

然而需要注意的是，血清IgG4的特异性并不高，其水平升高可见于多种其他疾病。不同文献报道血清IgG4敏感性也不同，3%~30%的IgG4-RD患者血清IgG4浓度正常。

此外，有研究发现，IgG4-RD患者外周血浆母细胞显著升高，且与疾病活动性相关，该指标可能为本病的重要生物学标志。其他指标，如部分患者补体可降低，对疾病活动性判断有一定帮助。

影像学检查：计算机辅助断层扫描（CT）、正电子发射断层照相术（PET）、磁共振成像（MRI）、MR胆管胰造影术和内窥镜超声等是经常用于评价IgG4-RD的影像学检查方法，应根据患者受累部位进行相应检查。

此外，对患者的综合评价还可应用IgG4-RD反应指数，该指数是评价疾病对治疗总体反应的定量评估方法，可用于IgG4-RD的临床研究。

治疗前组织学确认

声明二：强烈推荐进行组织活检以明确诊断，并排除恶性病变和其他IgG4-RD相似疾病。（94%同意，证据级别：5，推荐级别：D）

尽管IgG4-RD患者临床、实验室和影像学具有特征性表现，但对于部分患者仍需要进行活检以排除恶性肿瘤。浅表器官受累的病理较易获得，部分深部器官可通过细针穿刺活检。该病的组织病理学诊断应依据IgG4-RD综合诊断标准，即（1）大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；（2）组织中浸润的IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞>10个。

席纹状纤维化和闭塞性静脉炎可增加病理诊断的特异性。细针组织活检的标本对诊断IgG4-RD可能不够，但有助于排除恶性病变。需要注意的是，组织中存在显著IgG4+浆细胞浸润并非IgG4-RD所特有，也可见于其他一些疾病，如恶性病变、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等。

治疗适应证

声明三：有症状、病情活动的IgG4-RD患者均需治疗，病情严重者需积极治疗。部分无症状的IgG4-RD患者也需要治疗。（87%同意，证据级别：4，推荐级别：C）

绝大多数专家认为，凡是有症状且病情活动的患者都需要治疗。早期干预可防止病变进展为慢性和不可逆的纤维化阶段。对于部分无临床症状，但经辅助检查发现重要脏器受累，如胆道系统、肾脏、主动脉、纵隔、腹膜后腔、肠系膜和其他器官等，如不及时治疗，可能造成重度、不可逆后果者也需治疗。

然而，并非所有IgG4-RD均需立即治疗，如对于无症状性淋巴结病或轻度颌下腺增大的患者，可采取“观察等待”的策略。

部分患者需紧急治疗，因为特定器官不受控制的疾病会导致不可逆损害。推荐需要紧急治疗的情况（理由）为以下几种：主动脉炎（炎症性主动脉瘤会继续增大，并有破裂风险）；腹膜后纤维化[进展性疾病可能会导致不可逆的神经损伤或疼痛和（或）输尿管梗阻或肾衰竭]；近端胆管狭窄（未治疗疾病可导致重复感染性胆管炎，甚至造成最终不可逆的纤维化和肝硬化）；小管间质性肾炎（未治疗疾病可能会导致不可逆的慢性肾脏疾病）；硬脑膜炎[未治疗疾病可使患者有神经缺陷和（或）癫痫风险]；胰腺增大（未治疗疾病可能会导致不可逆的胰腺外分泌和内分泌功能障碍）；心包炎（未治疗疾病可能会导致心包填塞或缩窄性心包炎）。

上述治疗方案包括中到大剂量糖皮质激素和机械干预（如胆道或输尿管支架）。若患者对糖皮质激素有禁忌证，可考虑应用利妥昔单抗。

IgG4-RD的异质性较强，少数患者不经治疗即可自发缓解或有暂时缓解趋势，但多数患者病情持续进展或反复发作。因此，对于该病患者应保持规律随访。有研究发现，与等待治疗比较，治疗会使IgG4-RD更快和更完全地缓解，发生长期并发症较少。

病理改变为高度纤维化病灶的治疗：长期高度纤维化病灶对当前可用的所有药物反应均较差。为此可根据患者受累器官解剖学部位和临近结构选择手术切除，如某些高度纤维化眼眶疾病更适用手术干预，纤维化眶周炎性假瘤和硬化性肠系膜炎患者对手术切除较内科治疗反应更佳。

用糖皮质激素进行缓解诱导

声明四：在无禁忌证的情况下，对于所有活动性、未治疗IgG4-RD患者，糖皮质激素是诱导缓解的一线药物。（94%同意，证据级别：2b，推荐级别：B）

推荐糖皮质激素初始治疗量为泼尼松30~40mg/d，剂量可根据患者体重或受累脏器的严重程度进行调整。病情严重者可加大剂量，临床症状较轻者可使用低剂量糖皮质激素。绝大多数患者糖皮质激素治疗反应较好，治疗有效率在80%以上。

指南推荐初始糖皮质激素剂量应维持2~4周，以后逐渐减量至最小维持量或停药。但由于糖皮质激素剂量递减或停用后，患者疾病复发风险较高，因此很多医师推荐使用低剂量糖皮质激素维持数年。

临床改善被认为至少需满足以下3个标准中的2个：（1）总体临床状态改善；（2）血清IgG4浓度显著降低；（3）影像学异常好转。

除糖皮质激素外的药物使用

声明五：起始治疗时，部分患者需联合使用糖皮质激素和免疫抑制药物。这是由于糖皮质激素单药治疗不能最终控制疾病，且长期使用糖皮质激素也可能增加不良反应的风险。（46%同意，证据级别：4，推荐级别：C）

对于该项声明，专家意见存在较大分歧。对于初始治疗，80%的日本专家（16/20）不同意在糖皮质激素之外增加免疫抑制药物。相反，76%（13/17）的其他国家专家（北美、欧洲、韩国和中国）同意这种实践适用于某些患者。在不同专科中，胃肠病学专家最不同意在糖皮质激素初始治疗时添加另一种药物。

已有许多前瞻性和回顾性研究表明，虽然糖皮质激素在开始时对大部分患者都有效，但剂量递减期间或最小剂量维持时疾病复发很常见。因此，多数专家认为，当患者因持续活动性疾病而不能递减糖皮质激素剂量时，应联合使用免疫抑制剂。

传统的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）、6-巯基嘌呤（6-MP）、氨甲蝶呤（MTX）、他克莫司和环磷酰胺（CYC）。这些药物的有效性尚未在前瞻性临床试验中进行评价，因此亟需开展这方面的研究。

国外研究提示，用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗进行B细胞清除可有效治疗IgG4-RD，对于部分传统治疗失败的患者可以选择该药。

诱导缓解后的维持治疗

声明六：经诱导缓解后，特定患者可从维持治疗获益。（4%同意，证据级别：2b，推荐级别：B）

达到缓解后对患者进行维持治疗这一观念获得广泛支持。多器官受累、血清IgG4水平显著升高、近端胆管受累，以及既往复发患者在诱导缓解激素减量过程中复发风险高，这些患者均可从维持治疗中获益。

已有研究提示，诱导缓解后应用小剂量糖皮质激素维持治疗的自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）患者与停药者相比复发率显著降低。日本AIP共识推荐，对高风险复发患者以小剂量糖皮质激素（2.5~5mg/d泼尼松）维持治疗。但目前对于最佳维持治疗时间尚无定论。

然而，糖皮质激素单药维持治疗期间复发率仍较高。国外1项研究显示，即使应用糖皮质激素维持，仍有近四分之一的患者出现疾病复发。累积复发率在1、2和3年时分别为56%、76%和95%。因此，目前推荐维持治疗药物包括小剂量糖皮质激素或免疫抑制剂，或两者联合应用。利妥昔单抗也可用于维持治疗，但该药使用频率和维持时间均尚未明确定义。

疾病复发管理

声明七：经缓解诱导后，停药复发者可再使用糖皮质激素进行治疗。复发患者再治疗，在维持缓解期应使用免疫抑制剂。（1%同意，证据级别：4，推荐级别：C）

日本AIP注册登记数据库资料显示，有30%的患者在糖皮质激素维持治疗期间复发，43%的患者复发累及了胰腺之外的其他器官，这一数据提示IgG4-RD病情复发常见，即使应用糖皮质激素维持治疗也如此。

既往复发史是再次复发很强的预测指标。不同专家对疾病复发后采用的治疗方法存在不同意见。多数复发患者再次诱导治疗时对糖皮质激素反应良好。因此，复发患者可重新使用糖皮质激素；也有不少专家建议，复发者应联合糖皮质激素和免疫抑制剂，或使用利妥昔单抗治疗。

结语

该指南最后强调，IgG4-RD的识别跨越多个医学专业，在过去10多年中困扰着整个世界。该指南声明代表了10个不同国家8个医学次学科的42位专家的协作努力，是对世界不同地区IgG4-RD治疗策略的首次总结。该指南从IgG4-RD患者的管理、诊断、治疗等多方面提出了指导性意见，为临床医师提供了指导，并回答了该领域的重要问题。

在指南的最后部分还提出，IgG4-RD近年需要优先研究的领域包括（1）对诊断标准的验证；（2）对多种生物学标志在诊断和监测病情活动性中价值的评估；（3）大型队列研究，确定临床疾病亚型和澄清疾病的自然病史；（4）评估不同影像学模式对监测和确定不同解剖部位病变活动性的价值；（5）随机对照研究，比较激素和免疫抑制剂的疗效；（6）发病机制研究，并发现该病靶向治疗位点；（7）长期队列研究，发现疾病复发的危险因素；（8）确定预防疾病复发再治疗的最佳时间窗。

我国医学界对IgG4-RD的认识时间较短，但目前已经积极地参与该病的研究，我们应以此指南为契机，广泛开展IgG4-RD相关的基础和临床研究，做出应有的贡献。