[ASH 2016]B细胞淋巴瘤临床研究进展
2017-02-14 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科 谢彦, 朱军 白血病·淋巴瘤,2017,26( 1 )
2016年第58届美国血液学会（ASH）年会上，不少B细胞淋巴瘤领域的重要临床研究发布了最新研究结果，有的甚至可能会改变我们目前的临床路径。文章将就弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的几个主要前瞻性临床研究结果进行总结。一、DLBCL利妥昔单抗（rituximab）联合CHOP方案是目前推荐的DLBCL一线治疗方案，后来发现R-DA-EPOCH方案能明显提高原发纵隔DLB
2016年第58届美国血液学会（ASH）年会上，不少B细胞淋巴瘤领域的重要临床研究发布了最新研究结果，有的甚至可能会改变我们目前的临床路径。文章将就弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的几个主要前瞻性临床研究结果进行总结。
一、DLBCL
利妥昔单抗（rituximab）联合CHOP方案是目前推荐的DLBCL一线治疗方案，后来发现R-DA-EPOCH方案能明显提高原发纵隔DLBCL及伯基特淋巴瘤的疗效。是否其他类型的DLBCL患者应用R-DA-EPOCH方案疗效都会优于R-CHOP方案？R-DA-EPOCH方案能否取代R-CHOP方案成为DLBCL的一线标准治疗方案呢？
2016年ASH年会上，Bartlett教授报告了一项Ⅲ期随机对照临床研究结果。该研究入选的患者为18岁以上的人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性初治DLBCL患者，分期至少在Ⅱ期及以上。入选患者1∶1随机分为2组，一组接受R-CHOP方案，一组接受R-DA-EPOCH方案，共6个周期。对于有中枢受侵危险因素的患者，在第3个至第6个周期时给予预防性鞘内注射甲氨蝶呤12 mg（共4次）。主要研究终点为无事件生存（EFS），并希望能根据细胞来源如生发中心或活化B细胞，来判断预后。共入组524例患者，可进行有效性分析的患者R-CHOP组233例，R-DA-EPOCH方案组232例。两组患者的临床特征差异无统计学意义。中位随访5年，R-CHOP方案组与R-DA-EPOCH方案组的5年EFS率分别为69%和66%。根据年龄（>60岁或≤60岁）及IPI分组，两组总生存（OS）差异亦无统计学意义。据细胞来源进行亚组分析结果尚在进行中。不良反应方面，R-DA-EPOCH组较R-CHOP组4级中性粒细胞减少率、4级血小板减少率、3~4级中性粒细胞减少性发生率高，3级神经毒性发生率更高。
从现在的结果看，对于不加选择的初治DLBCL患者来说，增加强度的治疗如R-DA-EPOCH方案相对于标准的R-CHOP方案治疗并没有在EFS和OS方面获益，反而不良反应更明显一些。所以在常规的治疗中，除了某些特殊类型或临床研究，不推荐常规使用R-DA-EPOCH方案。
obinutuzumab被认为是第三代抗CD20单抗，在前期研究中其显示出良好的抗肿瘤活性及可接受的毒性，那么它与CHOP方案的联合（G-CHOP）应用是否会优于R-CHOP方案呢？
GOYA研究在2016年ASH年会上报告了最终的分析结果。这是一个多中心随机对照开放性Ⅲ期临床研究，比较G-CHOP方案与R-CHOP方案在初治DLBCL中的有效性及安全性。入组标准包括：年龄>18岁，欧洲癌症治疗研究组织（ECOG）评分≤2分，IPI≥2分或IPI=1分（不是因为年龄）或0分但具有大包块（≥7.5 cm），有足够的器官功能并至少有1个可测量病灶。患者随机分为2组，分别接受8个周期（21 d）obinutuzumab（1000 mg，第1个周期：第1、8、15天，第2个至第8个周期：第1天）或利妥昔单抗（375 mg/m2，第1个至第8个周期：第1天）联合6~8个周期CHOP方案治疗。结外病灶和大包块允许进行放疗。研究的主要目的是观察研究者评估的无进展生存（PFS），预计3年的PFS率是否可以从60%提高到68%。研究共入组患者1418例，G-CHOP方案组706例，R-CHOP方案组712例。两组之间治疗前的临床特征基本相似，基于基因表达谱分析的细胞来源比例也无差异。中位随访29个月，两组研究者评估的3年PFS率分别为69.6%和66.9%，差异无统计学意义；另外，两组之间治疗结束时的总反应率（ORR）/完全缓解（CR）、中心实验室评估的PFS和OS差异均无统计学意义。不仅如此，在不良反应方面，G-CHOP方案组较R-CHOP方案组的3级及以上中性粒细胞减少、血小板减少、输注相关反应和感染发生率都要更高一些。
因此，就目前结果来看，G-CHOP方案较R-CHOP方案在疗效上未显示出优势，反而不良反应发生率更高一些。虽然目前有些亚组分析的结果还没有出来，但我们有理由相信，对于不加选择的初治DLBCL患者来说，G-CHOP不是首选推荐方案。
利妥昔单抗与化疗的联合在DLBCL的治疗方面虽然已经取得了不错的效果，但仍然有超过1/3的患者会出现复发、进展，如何在一线治疗方案中进一步提高有效率进而提高患者生存率一直是近来临床研究的热点。此次有两个前瞻性随机对照临床研究，一个着眼于改变化疗强度，一个着眼于改变联合应用的抗体，但遗憾是结果都是阴性的。再回顾之前报告的蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合R-CAP方案与R-CHOP方案治疗初治非生发中心来源的DLBCL的对比结果中，无论ORR、PFS还是OS，两组之间差异均无统计学意义。
因此，至少到目前为止，对于不加选择的初治DLBCL患者来说，R-CHOP仍然是一线治疗的推荐方案。当然，我们也仍然期待其他一些新的靶向药物联合R-CHOP方案治疗的结果，如R-CHOP±依鲁替尼/安慰剂、R-CHOP±来那度胺/安慰剂等。2016年ASH年会上，还有一些新药，如依鲁替尼、来那度胺，在复发难治DLBCL尤其是复发难治原发中枢淋巴瘤中应用的研究结果，以及来那度胺在老年初治DLBCL患者中维持的研究结果都值得我们关注。
二、MCL
在目前的各种治疗指南中，对于年轻MCL患者治疗均推荐含大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-c）的诱导方案联合自体造血干细胞移植（ASCT），而对于老年患者或不能进行ASCT的患者则推荐利妥昔单抗联合化疗后以利妥昔单抗维持治疗。既然老年MCL患者能从利妥昔单抗维持治疗中获益，那么年轻患者经过ASCT后能否从维持治疗中获益呢？
LyMa报告了一项随机对照临床研究最终的分析结果，入选患者为小于66岁的Ⅰ期以上的初治MCL，先接受4个周期R-DHAP方案化疗，获得缓解[CR/不确定的完全缓解（CRu）或部分缓解（PR）]的患者行ASCT，未达缓解的患者再接受4个周期R-CHOP-14方案，如果获得缓解再行ASCT。预处理方案为R-BEAM方案。ASCT后缓解的患者随机分为两组，一组接受利妥昔单抗维持治疗（375 mg/m2，每2个月1次，共3年），一组仅随访观察。主要研究目的为EFS，次要研究目的为PFS和OS。共入组299例患者，中位年龄67岁，79%为男性，修正的IPI中高危患者占46.8%。277例患者完成了4个周期R-DHAP方案治疗，CR/CRu率为77.3%，OR率为89.3%。20例患者接受R-CHOP方案治疗。最终有257例患者进行了ASCT。移植后240例患者进行了随机分组，120例进入利妥昔维持治疗组，120例进入随访观察组。中位随访50.2个月，4年EFS率分别为78.9%和61.4%，两组之间差异有统计学意义。利妥昔单抗维持组的EFS时间较对照组明显减少，事件发生率下降54.3%。利妥昔单抗维持治疗组4年PFS和OS有明显提高。
此项研究证明年轻MCL患者ASCT后利妥昔维持治疗能带来生存获益，这将可能改变我们目前年轻MCL患者的治疗路径。但是，3年的利妥昔单抗维持治疗对中国患者来说经济负担将是非常巨大的，而现在有很多小分子靶向药物应用简单、方便，能否使用这些药物进行维持治疗也将是今后研究的热点。
还有较热门的话题是无化疗的治疗策略。Michael Wang等报告了一个单中心临床研究，在年轻MCL患者中尝试无化疗诱导+短程化疗巩固的Ⅱ期临床研究结果。入选患者为年龄小于65岁的初治MCL，先接受利妥昔单抗联合依鲁替尼诱导治疗，达到最佳缓解后再接受短程的巩固化疗（4~6个周期hyperCAVD/MA）。研究主要目的是了解利妥昔单抗联合依鲁替尼的ORR，次要目的是评价完成所有治疗后患者的PFS和毒性反应。共入组患者50例，有36例可评价疗效。ORR为100%，其中CR率72%，PR率28%。已有19例患者完成了诱导+巩固治疗，CR率为100%。3级以上的非血液学毒性包括乏力、感染、皮疹、呼吸困难和胸腔积液。在短程巩固化疗阶段未出现5级血液学毒性。提示无化疗诱导+短程化疗巩固方案的有效率高，不良反应率低。也许在不久的将来，我们真的可以迎来更少的应用化疗而获得更好疗效的时代。
除了上述两个研究，其他如RB+Ara-c方案治疗初治老年人MCL的临床研究、利妥昔单抗+依鲁替尼+来那度胺治疗复发难治MCL的研究等，结果也值得我们继续学习研究。
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