NEJM:妊娠中的一个问题（腰痛待查）

　　Bindu Chamarthi 等 美国哈佛医学院布里格姆和妇女医院等

　　一名39岁的妇女（孕2产0）在妊娠32周时因腰痛2天史到她的产科医师处就诊。（她的）疼痛突然发生并且持续（存在）。她报告没有发热、寒战、排尿困难、尿频、阴道分泌物或出血，或其他相关症状。早产被排除，并且医师建议她休息并按需服用对乙酰氨基酚。

　　对妊娠期间妇女腰痛的所有可能原因，以及疼痛有可能被直接归因于妊娠的额外可能性均必须予以考虑。分娩很少被描述为突然发生，本质上通常为绞痛，并且往往与其他症状或体征（例如阴道分泌物带血）相关。当怀疑疼痛的原因时，（通过）观察和宫颈系列检查寻找变化证据（对诊断）有帮助。肌肉骨骼痛常见，并且随妊娠进展其可能性增大，这归因于体重增加、伴妊娠期激素变化的结缔组织松弛，以及（妊娠）妇女的重心前移。肾盂肾炎是突发背痛一个令人担心的问题，但考虑到（该患者）报告的疼痛部位以及不存在发热、寒战、尿频和排尿困难，其在该患者不太可能。

　　该患者因位于中下背部的疼痛加重于次日返回其产科医生处（就诊），现在（疼痛）已放射至上腹部。她报告当天上午有一次呕吐发作。她仍无发热、寒战、出汗，或泌尿系统症状，并且报告没有肠道功能变化以及没有阴道出血或头痛。她被转至急诊室接受进一步评估。

　　体检时，血压为159/91 mmHg，脉率95次/分，以及体温36.6°C（97.9°F）。腹部检查显示妊娠子宫和上腹部压痛，无反跳痛或肌卫。没有可触及的肿块或肝脾大，并且肋脊角无压痛。

　　关于疼痛的性质需要更多信息。绞痛可为肠、肾脏、胆道或子宫起源。上述来源的前3种在妊娠妇女的表现预期将不会与在非妊娠妇女的表现不同。虽然子宫收缩相对容易检出，十分常见，并且随妊娠进展发生频率增加，但众所周知早产难以和与分娩无关的（子宫）收缩相区分。非绞痛可能反映一种附件病况（例如卵巢扭转）。

　　白细胞计数为11700/mm3，红细胞比容29.7%，以及血小板计数275000/mm3。血清钠水平为135 mmol/L，钾 4.3 mmol/L，氯105 mmol/L，碳酸氢盐21 mmol/L，肌酐0.7 mg/dl（61.8 μmol/L），以及葡萄糖70 mg /dl（3.9 mmol/L）。钙水平为11.4 mg/dl（2.8 mmol/L）[参考范围8.8~10.5 mg /dl（2.2~2.6 mmol/L）]，以及白蛋白水平3.4 g/dl（参考范围3.6~4.6 g/dl）（妊娠后期妇女的钙和白蛋白参考范围显示于表1）。丙氨酸转氨酶水平为18 U/L（参考范围7~40 U/L），天冬氨酸转氨酶45 U/L（参考范围6~40 U/L），碱性磷酸酶 159 U/L（参考范围27~110 U/L），总胆红素0.3 mg/dl（5.1 μmol/L）[参考范围0.3~1.2 mg /dl（5.1~20.5 μmol/L）]，淀粉酶617 U/L（参考范围20~70 U/L），以及脂肪酶1261 U/L（参考范围3~60 U /L）。右上腹超声检查显示没有胆石或胆囊炎的证据。肝脏以及胆总管和肝内胆管看起来正常。胰腺被肠道气体所掩盖。

　　该患者以急性胰腺炎的诊断被转诊至一家三级保健医院。入院时，她的血压为126/80 mmHg。在急诊室接受吗啡治疗后，她的疼痛消失并困倦，并且她的腹部没有压痛。实验室复查结果显示，血清钙水平11.8 mg/dl（3.0 mmol/L），白蛋白3.3 g/dl，甘油三酯200 mg/dl（2.2 mmol /L），脂肪酶2008 U/L，以及淀粉酶833 U/L。腹部磁共振成像（MRI）显示胰腺弥漫性增大、水肿，看起来异质性，伴少量胰周条束状影和液体，上述表现符合急性胰腺炎（的表现）（图1）。磁共振胰胆管成像显示胆囊看起来正常，并且胆管或胰管无扩张。

　　成人急性胰腺炎的两种最常见原因是胆石和酒精中毒。较少见的原因包括某些药物（例如，去羟肌苷和丙戊酸）、高甘油三酯血症、高钙血症、感染、创伤、缺血，以及导致壶腹梗阻的病况（例如壶腹周围憩室，或胰腺或壶腹周围肿瘤），还有罕见的遗传型胰腺炎。胰腺炎在妊娠期不常见，并且当其的确发生（于妊娠期）时，原因最常为胆源性。妊娠期间血浆甘油三酯水平升高1~3倍，在大部分妊娠妇女中此变化无意义，但在基础脂异常存在的条件下其有可能导致严重高甘油三酯血症，进而促进胰腺炎（的发生）。然而，该患者的甘油三酯水平正常。

　　该患者有高钙水平，这有可能是其胰腺炎的原因。这一发现特别值得注意，因为正常妊娠的总钙水平低于非妊娠状态。相反，离子钙水平在整个妊娠期保持不变。必须评估（有无）甲状旁腺功能亢进症，因为这是高钙血症的最常见原因。还应测量25-羟维生素D和1，25-二羟维生素D水平，以排除维生素D中毒的可能性。

　　该患者的医疗史中值得注意之处是妊娠诱发的高血压和贫血，两者在大约妊娠27周时被诊断。就诊前4年，她有一颗肾结石，该结石自行排出，未实施结石分析。她（使用）的药物包括甲基多巴（250 mg，每日2次）和产前每日（使用）维生素。她不吸烟，妊娠前每周饮两杯酒，但妊娠期间不饮酒，并且无违禁药使用史。她的家族史中值得注意之处是其父母和祖母有2型糖尿病，她的父亲有前列腺癌，以及两位姑姑有乳腺癌。

　　离子钙水平为1.42 mmol/L（参考范围1.13~1.32 mmol/L）。入院当晚测量的全段甲状旁腺素（PTH）水平为52.6 pg /mL（参考范围11~80 pg/mL），当时血清钙水平为11.1 mg/dl（2.8 mmol/L）。应用静脉内补液，并按需用吗啡以控制疼痛。第2天，血清钙水平为10.1 mg/dl（2.5 mmol/L），以及全段PTH水平为85.4 pg/mL，磷水平为2.3 mg/dl（参考范围 2.4~5.0 mg/dl）。促甲状腺素水平为1.35 mIU/L，25-羟维生素D 12 ng/ml（参考范围30~60 ng/ml），以及 1, 25-二羟维生素D 96 pg/ml（参考范围15~75 pg/ml）。

　　（上述）实验室数据符合原发性甲状旁腺功能亢进（的表现）。虽然全段PTH初始水平在正常范围内，但考虑到钙水平升高，全段PTH水平已高。妊娠期间 PTH水平通常处于低至中度正常范围内。该患者的25-羟维生素D水平低，但她的1，25-二羟维生素D水平升高。虽然在有特定肿瘤或肉芽肿性疾病（例如，淋巴瘤、结节病或结核病）的非妊娠患者中，1，25-二羟维生素D水平升高是一种公认的高钙血症原因，但在该患者，（1，25-二羟维生素D）水平升高有可能只反映了妊娠期间1，25-二羟维生素D的生理性增多。在甲状旁腺功能亢进中也观察到1，25-二羟维生素D水平升高，这是25-羟维生素D转化为1，25-二羟维生素D增多的一种结果。此种转化增多可能也解释了该患者的低25-羟维生素D水平，尽管其水平之低足以提示伴有维生素D缺乏。如果她有维生素D缺乏，其可能保持她的血清钙水平升高程度小于没有维生素D缺乏时。在该患者（各种）因素的这种组合表明，维生素D过多期间应谨慎。

　　医师给该患者的指导是不要经口接受任何东西，并且她接受了静脉内补液、呋塞米，以及经鼻应用降钙素治疗。她的钙水平改善至离子钙 1.32~1.38 mmol/L的范围。她的疼痛消退。淀粉酶和脂肪酶水平逐渐下降。甲基多巴被停用，因为胰腺炎是该治疗的一种罕见副作用。开始口服拉贝洛尔治疗以控制血压。通过追踪胎儿心率、每日实施超声检查以及检测生物物理特征监测胎儿健康状况，上述检查结果保持正常。

　　该患者的甲状旁腺功能亢进可能导致了她的胰腺炎。她的肾结石史提示高钙血症有可能已存在数年。虽然她的症状已消退并且她的钙水平已改善，但她持续有轻度高钙血症，并且有高钙血症加重和伴发妊娠相关并发症（包括宫内生长迟缓、早产、胎儿宫内死亡和新生儿手足搐搦）的危险。因此，在该患者应考虑外科治疗。术前影像学检查识别和定位腺瘤将可缩短手术持续时间和减少外科侵入性。由于甲氧异腈扫描在妊娠期间禁用，因此颈部超声将是首选的影像学技术。

　　颈部超声检查显示左侧甲状腺下级下缘一个1.1 cm的低回声肿块（图2）。胰腺炎进一步缓解后，当该患者可耐受经口摄入时，她于全身麻醉下接受了甲状旁腺探查术和一个左下甲状旁腺腺瘤切除，无并发症。在该腺瘤切除前以及切除后10分钟，从（她的）颈内静脉获取血样本，并且分析显示PTH水平由 344 pg/ml降至60.7 pg/ml。

　　大部分原发性甲状旁腺功能亢进病例由孤立的甲状旁腺腺瘤导致。术中PTH监测利用了PTH在血浆中的短半衰期（3~4分钟）和快速测定PTH的可行性。PTH水平降低50%以上被认为是成功去除腺瘤的一个标志。术后应继续监测该患者的血清钙水平。

　　切除（腺瘤）后，该患者的血清钙水平正常化，并且在她的妊娠期间保持正常。维持剂量的碳酸钙（600 mg，每日2次）和维生素D（200 IU，每日2次）被开具，并添加维生素D3（40 IU/d）。淀粉酶和脂肪酶水平逐渐正常化。由于轻度先兆子痫，该患者仍在该医院继续接受监测。妊娠37.5周时，尽管应用了拉贝洛尔，她的血压仍进一步升至152/104 mmHg，因此进行了产程诱导。她通过剖宫产的方式产下一个健康女婴，实施剖宫产的原因是产程进展失败。产后血清钙水平保持正常。经过一个每周5万单位麦角骨化醇的疗程治疗8周后，25-羟维生素D水平升至30 ng/ml。该患者有持续性产后高血压，需要继续抗高血压治疗，但在其他方面良好。

　　在非妊娠患者中已报告了甲状旁腺功能亢进和高血压患病率升高之间的相关性，但其机制尚未被识别。在此类患者中，甲状旁腺切除术对血压水平的影响不一致。

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　　评论

　　原发性甲状旁腺功能亢进极少发生于妊娠期，其真实发生率尚不清楚。由于很多病例是无症状的，因此其在妊娠患者中未被识别。此外，妊娠与钙和趋钙激素（例如PTH）的水平变化相关，而PTH有可能掩盖甲状旁腺功能亢进。在该病例，高钙血症的存在是一条重要线索，此发现与妊娠期预期的总血清钙水平降低形成鲜明对比。

　　妊娠期间与原发性甲状旁腺功能亢进相关的发病率高，在多达67%的受累母亲以及80%的胎儿和新生儿中报告有并发症，通常存在严重的高钙血症 10 [钙水平比妊娠正常范围增加大约≥2 mg/dl（0.5 mmol/L）]。与母体甲状旁腺功能亢进相关的胎儿并发症包括宫内生长受限、低出生体重、早产、死产、流产和新生儿手足搐搦。母体并发症与那些在妊娠期之外所见的相似（包括肾结石、胰腺炎、骨病、精神状态改变和高血钙危象）。妊娠期间的胰腺炎罕见，发生于0.03%的妊娠8。尽管一些报告（它们中的大多数基于病例系列）已提示原发性甲状旁腺功能亢进与胰腺炎之间（存在）一种相关性 11,12，但一项基于社区的研究显示，与匹配对照者相比，原发性甲状旁腺功能亢进患者的胰腺炎发生率没有升高13。

　　在一例妊娠期高钙血症患者的评估中，对正常妊娠诱发的钙和维生素D水平变化（表1）的了解很重要。妊娠期间，钙从母体循环分流至胎儿，以使发育中的胎儿骨骼矿化。胎儿钙需求增加主要（发生于）妊娠后期，但母体对此需求的适应开始于妊娠早期。母体钙分流至胎儿有可能导致相对的母体低钙血症，但在妊娠期观察到的母体总血清钙水平降低主要是血清白蛋白水平降低，以及继之钙白蛋白结合分数降低的一种反映1。妊娠期间离子钙水平保持在正常范围3,4。全段PTH 水平的纵向测量显示其在妊娠早期降至低于正常范围，随后在足月时升至中等正常范围3~5。

　　母体对胎儿钙需求增加的一种主要适应方式为肠吸收钙增加，其通过1，25-二羟维生素D水平升高介导。母体1，25-二羟维生素D水平在妊娠早期升高，并且在整个妊娠期保持约高达妊娠前水平的两倍4~7。此种升高归因于母体肾脏中1α-羟化酶的PTH依赖性上调，而胎盘、蜕膜和胎儿肾脏可能贡献了额外（升高）量5。妊娠期间肾小球滤过率也升高，正如尿钙排泄增加。尿钙排泄增加很可能是对肠吸收钙增多的一种反应7。（妊娠妇女）的尿钙水平通常高达非妊娠妇女的2~3倍4,7，并且有可能处于一个对于非妊娠妇女将是实际上高钙尿的范围7。

　　受妊娠影响的其他与钙稳态相关的激素水平显示于表1。PTH相关蛋白刺激胎盘钙在胎儿转运14，并且有可能在保护母体骨骼方面也起作用5,15。降钙素有可能在保护母体骨骼免受重吸收增加方面起了作用。

　　妊娠期间甲状旁腺功能亢进的管理方法各异，取决于症状存在与否及其严重程度、孕龄和患者偏好。对于有轻度无症状的高钙血症（即血钙水平稍高于妊娠正常范围）患者，观察等待的保守治疗往往最合理。增加经口摄入盐和液体被推荐于预防容量耗竭。在较为严重的病例，必须用等渗盐水静脉内补液。呋塞米可促进尿钙排泄，并且可能有助于初始高钙血症患者的治疗，但其只应在容量耗竭后使用。当静脉内或肌内应用时，降钙素（被美国食品和药物管理局分类为妊娠患者C类药物，即在动物研究中没有对胎儿有害的证据，但在妊娠妇女中尚未进行充分研究的药物）有可能可使钙水平快速降低，但由于快速耐受迅速发生，该药并非长期治疗一种可行的选择。双膦酸盐类可通过胎盘，由于担心其干扰胎儿骨发育，因此在妊娠期禁用。

　　甲状旁腺切除术是唯一的确定性治疗，并且通常被推荐用于有症状的和严重的高钙血症病例。妊娠中期通常首选外科（治疗），但对于药物治疗无效的患者，无论（处于哪个）妊娠阶段，外科干预有可能是必须的。在所有母体甲状旁腺功能亢进的病例，应密切随访新生儿（有无）低钙血症的证据。新生儿低钙血症由新生儿甲状旁腺抑制PTH生成所引起，并且有可能直至分娩后数小时才出现。

　　该病例强调了需要对妊娠期的问题进行广泛的鉴别诊断，并且需要在与妊娠相关的复杂代谢改变背景下解释实验室检查结果。在该患者，背痛和腹痛被证明归因于胰腺炎，后者很可能由与甲状旁腺功能亢进相关的高钙血症所导致。高钙血症的检出以及不适当地“正常”的全段PTH水平导致了原发性甲状旁腺功能亢进的识别，并且妊娠中期的外科干预引起了母体和婴儿的良好转归。

　　（N Engl J Med 2011；365:843-8.September 1，2011）