【1】封面文章--SRP54基因突变可导致重度先天性中性粒细胞减少症
先天性中性粒细胞减少（CN）是一种罕见的异质性遗传病，约25%的患者无已知的遗传缺陷。通过全外显子测序，Christine Bellanné-Chantelot等研究人员在3个散发病例和1个常染色体显性遗传家系中的编码信号识别肽（SRP）54GTPase蛋白的SRP54基因上发现杂合突变。随后对66位先证者的SRP54基因进行测序。
总体上，共找到23个突变病例（16个散发、7个家系）、7种不同的生殖细胞SRP54突变，包括在14个病例中发现的一个复发性框缺失（Thr117del）。几乎在所有的患者中，中性粒细胞减少慢性起病，伴随严重的早幼粒细胞成熟停滞，在出生后1个月内发病，需进行长期的G-CSF治疗，而且治疗反应差。中性粒细胞减少有时与严重的神经发育迟缓（5例）和（或）需要补充消化酶治疗的外分泌胰腺功能不全（3例）相关。SRP54蛋白是核糖核蛋白复合物的关键组成成分，核糖核蛋白复合物介导分泌蛋白和膜蛋白协同靶向内质网（ER）转运。
研究人员还发现在体外时，SRP54在粒细胞分化过程中特异性上调，SRP54突变或敲除SRP54可导致粒细胞增殖大幅度减少，与P53依赖性细胞凋亡增强相关。对SRP54患者进行骨髓检查揭示了主型颗粒生成异常和细胞内质网应激与自噬的特征，并通过SRP54突变的原代细胞和SRP54敲除细胞证实。
【2】剪接体与骨髓增生异常综合征的表型
SF3B1、SRSF2和U2AF1是骨髓增生异常综合症（MDS）最常见的突变的剪接因子基因。近日，研究人员进行一全面的系统分析，以确定上述常见突变的剪接因子对骨髓干/祖细胞以及剪接因子突变型MDS的红系/髓系前体细胞的pre-mRNA剪接的影响。
通过RNA测序，研究人员在84位MDS患者的CD34+细胞中发现异常的剪接基因和失调的信号通路。剪接因子突变可导致剪接的不同改变，而且严重影响不同的基因，但这些受影响的基因汇聚在相同的信号通路和细胞进程上，主要集中于RNA剪接、蛋白合成和线粒体功能障碍，提示MDS的共同作用机制。许多上述异常的通路和细胞进程可与已知的与MDS中剪接因子突变相关的疾病病理生理相关，而另外一些既往未报道过与MDS相关，如去乙酰化酶信号。研究人员还发现与临床变化相关的异常剪接事件和可独立预测MDS患者存活期的亚型，并提示局部黏附和细胞外泌体失调也会减低患者存活率。在剪接因子突变的MDS患者中，在MDS影响的细胞系中发现异常的剪接基因和失调的信号通路。功能研究证实敲除有丝分裂调节因子SEPT2和AKAP8（SF3B1和SRSF2突变的异常剪接靶基因）可导致红系细胞生长分化受损。
【3】WT1基因突变剂量与白血病
遗传研究已发现在急性髓系白血病（AML）患者中会反复发生体细胞突变，包括WT1（Wilms肿瘤1）基因。WT1突变导致白血病发生的分子机制尚未完全阐明。Elodie Pronier等人对Wt1基因剂量在稳定造血和病理性造血中的作用进行研究。
Wt1杂合子会丧失年龄依赖性的干细胞自我更新增强的特性，Wt1半剂量效应不足白血病的特点是渐进性的遗传和表观遗传改变，包括那些已知的白血病相关的等位基因，表明Wt1半剂量效应不足白血病需要额外的事件（如基因突变）来促进造血转换。与上述结果一致，研究人员还发现Wt1敲除加上Flt3-ITD（Fms样酪氨酸激酶3）突变可诱导完全渗透性AML。
【4】Notch1、Zmiz1与T细胞发育
Notch1信号必须增强到一定高水平才可通过β选择素驱动CD4-CD8-双阴性（DN）胸腺细胞增殖，然后进入CD4+CD8+双阳性（DP）阶段。在前T细胞发育的关键时期，也被称为DN-DP转变，目前尚不清楚Notch1转录复合物是作为一个离散单元加强信号输出，还是通过辅助因子增强信号输出。既往发现在T细胞白血病中，激活的STAT（PIAS）样共激活剂的蛋白抑制剂Zmiz1是Notch1的一种环境依赖性的辅因子。其还发现撤销Zmiz1可造成早期T系祖细胞（ETP）缺陷。
近期，Wang Qing等人再次发现上述早发缺陷似乎与Notch1功能丧失所引发的缺陷不同。相反，在T细胞前体的晚期阶段，撤销Zmiz1可通过抑制增殖影响DN-DP转变，与Notch撤退相似。在前体T细胞中，而非ETPs，Zmiz1协同调节Notch1靶向基因Hes1、Lef1和Myc。激活的Notch1或Myc表达增强可部分恢复Zmiz1缺乏型DN-DP缺陷。在Zmiz1与Notch1结合的肽重复序列（TRP）结构域发现一些残基，这些残基仅一个法师突变即可破坏Zmiz1-Notch1相互作用、Myc诱导、DN-DP转换以及白血病性增殖。采用敲除TRP结构域的蛋白可观察到相似的效应。
【5】ADAR1过度编辑与多发性骨髓瘤预后不良
迄今为止，多发性骨髓瘤（MM）仍是一种无法治愈的疾病，目前在MM患者中广泛发现DNA该变；但是，DNA改变不能完全解释MM的所有生物和分子异常。今年来，已发现RNA水平异常与癌症的生物学特性具有相关性。
ADAR1介导的A-I编辑是人类生理的一个重要的转录后修饰机制；其异常在MM中的生物学意义，尤其是在整体水平，尚未得到阐明。
Phaik Ju Teoh等人尝试阐明RNA编辑的生物学应用，以及其是对MM病理过程有什么作用。经研究发现，由于ADAR1过表达，MM转录本被过度编辑。这一变化与患者独立于1q21扩增之外的存活期相关，并可影响患者对不同的治疗方案的反应性。研究人员进一步进行功能分析发现ADAR1具有致癌性，可通过RNA编辑依赖性方式驱动细胞生长增殖。此外，研究人员还发现在MM中，NEIL1（配对切除修复基因）是一个广泛存在的ADAR1靶点。重编码的NEIL1蛋白表现为氧化损伤修复能力缺陷和功能获得性的特征。
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学习了，谢谢作者分享/
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