GEN： 生物领域2013年10大盘点

2013年度生物制药领域的重大头条可谓"四大"：大手笔、大数据、大裁员、大争议。同时，NIH和FDA因政治口水战而陷入关门16天。本文将盘点过去12个月内生物制药领域发生的"四大"事件始末。

理想丰满、现实骨感：FDA勒令23andMe停止售卖基因检测装置

23andMe公司于2007年开始提供解译基因组服务。该公司由Google联合创始人Sergey Brin前妻Anne Wojcicki创立。该公司试图帮助世界各地的人获取自己的基因数据，并利用这些数据改善生活。23andMe目前已拿到1.61亿投资，其中Google、Milner 、NEA等都是其投资方。

23andMe在提供个人基因检测服务的公司中颇有名气，主要得益于亲民的价格及便利性。用户只需花费99美元，将2.5毫升唾液放入试管寄到23andMe公司，即可进行DNA测试。数周后，客户便可在线查看检测结果。通过该项测试，客户可以了解自己的家族起源、遗传性疾病和过敏药物等。

科技带来进步，也带来问题，如果恰跟食品或医疗有关的话，FDA定会闲不住。FDA已勒令初创公司23andMe停止售卖其基因检测装置，甚至还附上一封信说，既然23andMe提供的是疾病诊断、预防、缓解、治疗方面的服务，那么在上市之前就要接受其监管。好不容易搞个创新，居然不拿FDA当干部。

之前23andMe 就向FDA提交过批准DNA 检测装置的申请，但被FDA否定了。人们若真按照检测结果行事也是有风险的，检测失误导致人们恐惧或其他健康损失。同时，23andMe的服务很可能会波及保险公司的既得利益，如果人们都通过基因检测来预知自己身体状况，或者根据检测数据诊断出可能得病的人都去上保险了，保险公司是有理由担忧的。

23andMe对FDA的态度良好，积极配合，毕竟做得还是生意嘛。23andMe表示，该公司将继续为用户提供血统相关的基因检测及原始基因数据，但无健康分析。目前，23andMe已经积累了40万个人用户的DNA数据，这对基因研究人员来说是一笔宝贵的信息。当然，FDA也受到诸如遏制创新之类的指责。

药物进展：新型丙肝、糖尿病、呼吸疾病、以及癌症药物相继获批

一系列丙肝新药获FDA批准。其中吉利德（Gilead）的Sovaldi（Sofosbuvir）是首个获批可用于丙肝全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素的需求。强生（JNJ）的新药Olysio（simeprevir）被批准与联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林（ribavirin），用于基因型1慢性丙型肝炎成人患者代偿性肝脏疾病（包括肝硬化）的治疗。

年初，FDA批准强生旗下Invokana（canagliflozin）片结合饮食与锻炼，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。Invokana是一种新类型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物，也是首个获批的该类型糖尿病治疗药物。2月，FDA在同一天批准了三种治疗糖尿病的药物。武田（Takeda）公司治疗糖尿病的药物Nesina也在其中。作为这次通过的三种治疗糖尿病的药物之一，Nesina是一种DPP-4抑制剂。2009年以来，武田公司曾经先后两次提请FDA审批但由于会引起心脏和其他器官的病变而被否决。此次Nesina药物获得审批，将在一定程度上弥补公司因为另一种糖尿病药物Actos的专利到期而造成的影响。另外，此次通过FDA审核的另外两种药物Kazano和Osenia中也都含有Nesina成分。

5月， FDA批准葛兰素史克（GSK）与治疗先锋（Theravance）公司的新药Breo Ellipta用于长期维持治疗包括慢性支气管炎和/或肺气肿在内的慢性阻塞性肺病（COPD）患者气流阻塞，该药物为糖皮质激素糠酸氟替卡松（FF）和长效β2受体激动剂维兰特罗（VI）的吸入型复方药物粉末，可每日吸入一次。Breo Ellipta还被批准用于减少患者的慢性阻塞性肺病发作。

获批的癌症药物包括Celgene公司的治疗多发性白血病药物Pomalyst（pomalidomide）。而,罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）的单抗药Gazyva（Obinutuzumab或GA101），与苯丁酸氮芥联合用药用于治疗之前未经治疗的慢性淋巴细胞性白血病（CLL），是首个获得FDA突破性药物称号。基因泰克的另一款药物Kadcyla（ado-曲妥珠单抗emtansine）同样获批，成为有HER2-阳性、晚期（转移）乳癌患者一种新治疗。葛兰素史克的2种黑色素瘤新药Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib），以及随套基因突变诊断试剂盒也均获得了FDA的批准。Tafinlar为BRAF抑制剂，作为一种单药口服胶囊，适用于携带BRAF V600E突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。Mekinist为首个MEK抑制剂，作为一种单药口服片剂，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。此外，FDA批准了拜耳（Bayer）的Xofigo（radium 223 dichloride，镭223二氯）用于有症状骨转移及无已知内脏转移的阉割性前列腺癌（CRPC）患者的治疗。Xofigo的优先审查资格日期为2013年8月，但FDA提前3个月完成了审查。

基因专利之争：美国联邦最高法院最终宣判基因专利无效

BRCA1和BRCA2这两个基因与乳腺癌和子宫癌的发病密切相关，了解两个基因的情况，能为患者提供一系列的预防和保护措施。BRCA1基因的发现和致病相关性是Mary-Claire King博士在1990年发现，尽管当时她的研究是受政府资助，但是其的研究成果却被私人化，成为生物技术公司Myriad Genetics垄断销售的独门武器。Myriad Genetics为两个与乳腺癌及卵巢癌相关的基因申请了专利，也因此面临诉讼，并形成拉锯战。起诉方认为DNA不适于作为专利保护的对象，有碍对这两个基因开展科学研究以及病人据此得到相应的治疗。

今年6月，美国最高法院做出了判决，人类基因不得申请专利，法官认为，"自然产生的DNA片段是大自然的产品，应当遵循自然的法则，不能仅仅因为该片段是被分离出来的就有权申请专利"。法院的这一判决使得美国Myriad Genetics公司已注册的两个人类基因（BRCA1和BRCA2）专利无效。但合成DNA（或cDNA），即在实验室中经过修改的遗传物质片段，可以获得专利保护，因为合成过程涉及人的参与。
BRAC基因诊断检测分析的收入占Myriad公司去年整个财年总收入的74%，业绩达1.29亿美元。这也难怪Myriad会坐不住板凳，与争抢自己生意的对手撕破脸皮，正面交锋。他们从多个层面进行反击，他们每年为100万患者提供服务，为经济困难的患者减免基因检测的费用，他们建立了最大的临床和遗传数据库，很多不明临床意义的突变在大量的临床研究数据之下变得更加清晰，BRCA相关的研究论文更是9000多篇，他们不认为他们的专利影响了科学研究。同时，Myriad公司并未坐以待毙，BRAC基因诊断检测在Myriad的下一财年中所占比例将有所下降，从九月开始，他们将推出几种新的基因检测，涵盖乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫癌、黑色素瘤等六大癌症的25个基因板块，标价在4000美元到5000美元之间，其他新的基因检测如黑色素瘤及肺癌等将在2015年夏天上市。

IPO市场：生物制药公司魅力尽展

生物医药企业往往最需要资本市场的支持。 美国的生物技术产业发展这么快和发达， 与其成熟的资本市场和金融投资服务有密切关系。截止今年10月，至少55家治疗、诊断和工业相关的生物制药公司公开上市。专注于生命科学领域的金融服务公司及博乐集团（Burrill & Co）指出，首次公开募股（IPO）共为该行业吸收了62.36亿美元。作为今年繁忙的IPO市场中的一个重头戏，辉瑞旗下动物药品、保健品公司硕腾（Zoetis Inc.）通过IPO筹资22亿美元，这将成为自Facebook Inc.上市以来美国公司最大的一桩IPO交易。此外研发外包公司（CRO）昆泰募集5.25亿美元。眼科疾病治疗药物企业Ophthotech公司募集1.67亿美元开展抗PDGF治疗湿性老年黄斑变性（AMD）药物Ⅲ期Fovista临床试验。还有一批生物技术公司也在为即将启动的IPO做积极准备，其中包括中国的华大基因研究院（BGI）在寻找公司的结构测序业务的首次公开发行的机会。

工作观望：医药大佬进入"裁员模式"

"家家有本难念的经"，这句话如今套在大型制药公司身上，可谓太贴切不过了。其一轮接一轮的裁员以削减开支，何时到头。美国制药公司默沙东在2013大挥裁员棒，10月，默沙东宣布计划裁员8500人，并重组其研发部门，以争取在2015年底前将年度运营成本削减25亿美元。，加上之前宣布的7500人裁员计划，这两次裁员的数量约占该公司员工总数的20%。默沙东此举是在效仿竞争对手削减研发支出以支撑获利的做法，将业务重点放在最有可能通过监管审批，并能带来可观营收的产品上。默克将放弃研发成功机率不大的产品，并计划停止研发部分已进入后期试验的产品，还欲将部分产品授权给其它公司。

2012年，阿斯利康（AstraZeneca）开始了不断的裁员。当年2月2日，公司抛出2013年前裁员7350人的计划。随即阿斯利康美国公司开始裁员24%，德国公司裁员400人。但阿斯利康并未就此止步，今年3月，阿斯利康再次裁员3900人，包括2300个销售、行政岗位，1600个研发岗位。但这几次裁员潮都未涉及中国，相反阿斯利康还试图扩大在华销售份额。此外还包括礼来制药(Eli Lilly)计划在一次主要的重组中裁员1245名美国销售代表，占美国生物医药销售人员总数的30%；诺华（Novartis）裁掉其子公司视康（CIBA VISION）将近1000人；远藤（Endo Health Solutions）在7月份敲定了一项降低成本和约700人的裁员计划，旨在应对仿制药对其主打止痛药Opana ER的冲击，以期从困境中走出。

世界最大仿制药制造商之一以色列梯瓦制药公司（TEVA）宣布2014年全球裁员10%，大约5000名员工，以精简业务并提高效率。但最终因饱受指责和政府压力而放弃。专业人士表示，大型制药公司之所以纷纷裁员，缘于研发部门投入回报比的问题，新研制的药物迟迟无法获得理想的市场回报，而企业原本的专利药支撑也因为专利即将到期的影响陷于危机之中。

法律诉讼：几家欢喜，几家忧

2009年，马里兰州立法通过DNA采集法（DNA Collection Act），允许警方向已经被起诉但尚未定谳之犯罪嫌疑人采集DNA样本。在这之前法律只允许采集罪犯嫌疑人的指纹，或者被判决有罪的犯人的DNA。美国大约有26州立有与马里兰州类似的法案。然而，该法案却引发了隐私权利与公众安全之平衡的争论。

此次争议爆发于Alonzo Jay King v. State of Maryland案，案件中Alonzo Jay King 在2009年被起诉暴力攻击，且因此被警方采集DNA，他的DNA被用来和一些未破的案子的DNA样本库做对比后，发现与2003年一宗强奸案件所遗留下的DNA样本符合，导致Alonzo Jay King被指控强奸罪。本案经Alonzo Jay King上诉高等法院后，高等法院认为调查人员采集DNA并以之与旧案件进行比对，已经侵犯了美国宪法第四修正案所赋予人民的合理隐私权，属于不合法的搜索，并据此判决禁止向犯罪嫌疑人采集DNA样本。进入2013年最后一个月，大法官作出了裁决，最高法院5：4票裁决马里兰州一部允许搜集"严重罪行"嫌疑犯的DNA的法律没有违宪。

从母亲血液中提取胎儿DNA进行遗传学检测的技术正在逐渐成熟，家长们也能够借助这项技术提前知道胎儿的遗传有无异常情况。西格诺公司（Sequenom）早在2005年就为对母体血液中的游离胎儿DNA进行检测的技术申请了专利，因此公司寻求法院禁止Ariosa Diagnostics等公司提供或贩售产前检查。

今年11月，加州北区地方法院宣布该产前诊断专利无效，驳回西格诺公司对Ariosa Diagnostics提起的禁止令临时动议。法官Susan Illston表示该专利存在"优先占有自然现象的风险"。但西格诺公司正式表态称，它完全不同意该判决，并决定上诉到华盛顿哥伦比亚特区联邦巡回法院。

推动这些公司打这场官司的背后动机还是巨大的产前诊断市场的诱惑，因为这项诊断业务很有可能会成为常规的产前检查业务。观察家们估计这种非侵入式的产前诊断技术将让美国每年接受产前诊断的孕妇数量从目前不到10万人增加到至少每年300万人。

收购战：大型制药公司各显神通

到2016年年底，合计将有104个重要药物失去专利保护。分析认为，为弥补专利到期所造成的损失，许多大型综合制药公司正在积极地寻求收购规模稍小但却手握专利的生物医药企业，来获得新的药物充实研发管线。安进（Amgen）收购Onyx生物制药的交易给平静似水的医药并购市场激起了一层波澜，助推Onyx制药股票大幅飙升。该项交易将使安进公司获得Onyx研发的治疗多发性骨髓癌的新型药物Kyprolis的全部权利。此外，安进还将获得来自Onyx制药与拜耳公司（Bayer）联合销售的肝癌和肾癌（Pfizer）正在研发的一种实验性乳腺癌药物未来的特许使用金。

但这仅是今年以来的第二大百亿数并购交易，第一大宗这样规模的交易是赛默飞世尔科技公司（Thermo Fisher Scientific）以136亿美元（外加承担22亿美元的债务）收购美国生命技术公司（Life Tech）。此项交易已获得双方董事会的一致批准，在获得生命技术公司股东及监管机构的批准后，预计交易将于2014年初完成。对生命技术的收购将增强赛默飞世尔在科学研究、基因分析及应用科学领域的实力。赛默飞世尔最近几年频频收购，2011年和2010年分别以35亿美元、21亿美元收购Phadia、Dionex。

而在前一年，生物制药行业没有一宗金额达到百亿或以上水平的并购交易。其他大宗交易还包括：加拿大制药商Valeant以87亿美元收购全球眼保健公司博士伦，Perrigo公司以86亿美元收购爱尔兰Elan公司，仿制药生产商阿特维斯（Actavis）以85亿美元收购华纳奇考特制药公司（Warner Chilcott），葛兰素史克耗资30亿美元收购人类基因组科学公司（HGS）等。
但并不是所有的收购都成功，PharmAthene制药和Theraclone Sciences制药在8月计划合并成一个完全集成和多样化的生物制药公司，但因联邦资金未资助Theraclone Sciences制药的TCN-032流感抗体开展Ⅲ期临床试验而流产。

随着越来越多的生物制药公司公开上市，市场分析人士的收购目标清单预计将在短期内进一步扩大。而长期发展趋势则难以预料，不过，对那些正在寻找线索的投资者来说，他们也许会更少地依赖华尔街的分析人士，而更多地重视一些基本面，比如研发线的增强，与他人的合作，研究和试验转化成为数百万或数十亿美元销售额的能力等等。

年度人物：辞职，创新，监禁，诺奖

10月，梯瓦制药公司（TEVA）的CEO、总裁Jeremy Levin正式下台，距离其推行大规模裁员方案仅一个月，距其在梯瓦任职仅18个月，取代他的是梯瓦CFO Eyal Desheh。2012年5月，Levin以BMS全球副总裁的身份加入梯瓦，并在短暂的任期中做了很多激烈的变革，然而股市并不看好。而2012年销售额达40亿美金的王牌产品Copaxone也面临专利到期危机，FDA将原本2015年11月的到期时间提前至2014年5月。Levin措手不及，推出了15亿美元到20亿美元的成本削减计划，其中包括5800人裁员、关闭工厂，此外还有采购和供应链的转移。

Craig Venter曾在2010年创造了世界上第一个人造生命：人工构建DNA基本构建块并将其移植到另一个细胞，从而形成一个细菌基因组。今年，他和在马里兰州J. Craig Venter研究所的团队建立了一个生物数字转换器，用于将生物信息转换成数字信息。"我们找到了一种方法，可以以光速移动蛋白质、病毒和单人体细胞。"他说。"我们可以数字化生物，将其数字信息以光速传送出去，并在另一端并重新配置成生物。"Venter认为这些成就能够帮助人们培育耐旱、耐病的农作物耐以及制造能够生产食物和药品的"人造"细胞和有机生命体。它也将改造我们的大脑和身体，包括大幅提升我们的智力和寿命。

David Blech曾因其在生物科技行业的领军地位被誉为"生物科技之王"。他亲手扶植壮大了生物科技产业，在20世纪90年代初他的个人财富约为3亿美元，1992年荣登《福布斯》全美400大富豪排行榜。但如今57岁的他却背负着约1100万美元的债务，并开始4年的铁窗生涯，他本身也沦为一个反思。

2013年诺贝尔生理学或医学奖被授予美国、德国3位科学家。Randy Schekman发现了囊泡传输所需的一组基因；James Rothman阐明了囊泡是如何与目标融合并传递的蛋白质机器；Thomas Südhof则揭示了信号是如何引导囊泡精确释放被运输物的。2013诺贝尔奖化学奖得主为：Martin Karplus，Michael Levitt和Arieh Warshel，以奖励他们在"发展复杂化学体系多尺度模型"方面所做的贡献。

科研：CRISPR系统，垃圾DNA，大数据

今年1月，4个研究团队报告了称为CRISPR系统的基因编辑技术。细菌用这一策略来探测并剪除外来DNA。剪除DNA的酶Cas9会在一个RNA引导序列的帮助下发现目标。现在，研究人员可以借用基因工程方法，追踪任何基因。随后，许多科研团队利用这一系统来删除、添加、激活或抑制人体、老鼠、斑马鱼、细菌、果蝇、酵母、线虫和农作物细胞中的目标基因，从而证明了这个技术的广泛适用性。未来，病人或许不需要通过服用药片来治疗疾病，而是选择使用"基因手术"CRISPR这种创新性的基因编辑技术将有害的变异剪除并植入健康的DNA来治疗疾病。现在，这套基因编辑系统已经催生了一家生物技术公司，引得众多投资人士纷纷抛出橄榄枝。

非编码DNA，虽然名为"Junk DNA"但实际上，很多科学家已经为这些重复序列DNA正名了，垃圾DNA不仅不再是无用的基因组序列，反而成为具有多种功能的重要序列。利用最新基因测序技术以及精细地电脑分析， ohn Rasko教授领导的研究小组，发现了特殊白细胞如何利用非编码DNA调节一组基因的活动，以决定它们性状和功能。研究结果发表在8月2日的科技期刊《细胞》上。此外，通过对小鼠的研究，研究人员发现基因组中超过4000个小的区域可能是一个被称为增强剂的非编码DNA类型。这种基因具有增强表达的作用。这些基因区域在老鼠的胚胎发育中非常活跃。这项研究详细的内容发表在10月25日的《科学》杂志上。

创新型大数据方法将用于建立生物学网络模型，对抗癌症、中枢神经系统和内分泌系统疾病。专注于以数据推动生物研究方法的生物制药公司Berg与西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）今天宣布，二者已在制药和诊断方面建立起研发合作关系，将利用多组学生物学和数据分析探索与癌症、中枢神经系统和内分泌疾病有关的新医学见解和潜在治疗手段。此次合作将持续五年，期间 Berg 在屡获殊荣的Interrogative Biology平台上利用西奈山伊坎医学院在大数据、先进分析和生物网络建模上的专业知识进行研究。

政府停摆：非休不可的"假"

美国政府停摆危机已经逐步波及到生物制药领域，大多数政府科学家被要求待在家里，他们的办公室和实验室也随之关闭或由一些"骨干"员工代为运营。美国各机构已经停止拨款，很多政府网站和数据库处在离线状态，政府资助的研究机构也开始关闭。

由于国家卫生研究院（NIH）随着美国政府关停而陷入中止，其自助的一系列生物信息学领域研究也被迫中止。位于旧金山的生物信息学公司GigaGen公司就是其中之一，GigaGen最近刚刚获得了NIH一笔120万美元的云基础生物信息学数据处理软件开发。而现在为了开展相关计划，公司被迫自己投入资金来填补这一空缺。据统计，大约有2300家小型生物技术公司陷入了像GigaGen公司这样的困境。

另外还包括医学、药学及生命科学从业者及研究者依赖度甚高的NCBI（美国国立生物技术信息中心）网站。停摆危机发生后，NCBI在其网站显著位置提示访问者：由于政府拨款的缺如，NCBI网站或将难以及时更新数据。提交而来的数据也将暂停处理，直到政府拨款恢复为止。

一些研究机构是幸运的。美国马里兰州银泉市FDA收到了来自医药企业的大量使用费。尽管FDA已经使45%的员工处于休假状态，并将削减食品安全项目，但这笔费用无疑将保证其药品审查通道开放，虽然运营速度会慢于往常。