绘真约大咖 | 常丛旺教授：晚期肾癌患者应重视NGS多基因检测！

肾癌占全球新发肿瘤病例的 2.2%，占死亡病例的 1.8%。近年来，我国肾癌的发病率呈持续增长的趋势 ，早期肾癌可以手术切除 ，预后较好。约 20%-30% 的肾癌术后会出现复发和转移。转移性肾癌（mRCC）对常规放化疗不敏感，预后较差，死亡率高，对患者的生命构成了极大的威胁和影响。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICI）为mRCC的主要治疗方法。随着精准医疗时代的到来，个体化治疗逐渐成为肿瘤治疗的趋势。

针对基因检测在肾癌中的意义，小编整理了几个问题：1.目前肾癌的诊疗现状如何？2.晚期肾癌患者检出BAP1突变，可否使用PARP抑制剂？3.晚期乳头状肾细胞癌检出MET变异，可否使用MET抑制剂？4.疑似遗传性肾癌患者，为啥推荐VHL基因检测？5.晚期肾癌基于血浆ctDNA进行基因检测可预测治疗疗效吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了宜宾市第一人民医院——常丛旺教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.目前肾癌的诊疗现状如何？

常丛旺教授：

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。2023 年中国疾控中心统计数据显示，我国肾癌的新发病例为 7.4 万例。肾癌被形容为“沉默的杀手”，因为在疾病的早期阶段，大多数人并没有明显的临床症状，因此极易被忽视。当患者出现明显症状时，通常意味着疾病已经进展到了晚期。早期肾癌可以手术切除，预后较好。约 20%-30% 的肾癌术后会出现复发和转移。转移性肾癌对常规的放疗化疗不敏感，预后较差，死亡率高。随着精准医疗时代的到来，个体化治疗已广泛成为肿瘤的新型治疗模式。以NGS为代表的基因检测技术的广泛应用为肿瘤的精准治疗提供了技术支持。其中，对于肾癌患者，根据循证医学证据共识/指南推荐了多项RCC相关的基因检测指标，如PBRM1、STED2、BAP1、DDR通路、ALK、MET、VHL、TP53基因等。目前，靶向生物标志物的治疗方案显著改善了转移性肾癌患者的预后。总体来讲，肾癌患者在临床中强调分层而治，通过多学科综合管理的疗法创新和临床试验以及转化试验的开展，来实现肾癌患者的精准诊疗。

绘真：2.晚期肾癌患者检出BAP1突变，可否使用PARP抑制剂？

常丛旺教授：

透明细胞型肾细胞癌（ccRCC）是肾癌中最常见的亚型，约占肾细胞癌的 80-85%。影响ccRCC发生发展的前四个突变基因分别是VHL、PBRM1、BAP1和SETD2。其中，BAP1在10-20%的ccRCC中发生突变。BAP1突变的ccRCC常表现为高病理分期、肾静脉受累率高、转移率高的临床病理特征，预后往往较差，即使在低风险肿瘤患者中也是如此。有案例报道，一名转移性ccRCC患者在接受一线索拉非尼、二线阿昔替尼和三线依维莫司治疗共 28 个月后出现耐药，随后，通过NGS检测发现BAP1致病性移码突变。患者口服尼拉帕利进行治疗，取得了部分缓解，并持续了 5 个月。2023 年肾癌研究峰会期间公布了ORCHID 2期试验的中期分析数据，奥拉帕利单药在携带BAP1突变或其它DNA损伤修复（DDR）相关基因突变的RCC患者中产生了良好的疗效和耐受性。在该研究的 2 名BAP1突变患者中，一名取得了持久的部分缓解，另一名则取得了持续 10 个月的长期疾病稳定。因此，对于晚期肾癌患者，若检出BAP1突变，在没有其他标准治疗方案可选的情况下，可尝试PARP抑制剂进行治疗。

绘真：3.晚期乳头状肾细胞癌检出MET变异，可否使用MET抑制剂？

常丛旺教授：

乳头状肾细胞癌（pRCC）是第二大常见的肾细胞癌类型，占成人肾癌的 15%-19%。传统上根据核级别以及细胞排列层次将其划分为 2 种亚型，即1型和2型pRCC。1型pRCC具有稳定的形态学、免疫表型和分子遗传学特征，一致性较好；而2型pRCC形态学异质性较大、分子遗传学特征复杂，可能包含不止一种类型。专家共识提到，遗传性pRCC综合征常表现为多灶性1型pRCC，以位于7q31的MET原癌基因常染色体显性胚系突变为特征，伴有MET通路激活。在散发性病例中也会存在MET基因突变，但其突变频率要明显低于具有遗传背景的pRCC。在其他类型散发性肿瘤中还可见到MET基因扩增，并且在具有突变或扩增的肿瘤中也报道了靶向MET治疗的潜在作用。2023 ESMO大会披露了CALYPSO研究的 24 个月随访数据，度伐利尤单抗联合赛沃替尼在MET驱动的乳头状肾细胞癌中展示出一定疗效，患者的缓解率为 53%，中位无进展生存期达到了 15.7 个月，中位总生存期达到 27.4 个月。此外，3期临床研究SAMETA正在进行，将进一步探索该联合方案在MET驱动乳头状肾细胞癌中的疗效和安全性。

绘真：4.疑似遗传性肾癌患者，为啥推荐VHL基因检测？

常丛旺教授：

VHL抑癌基因突变可引起一种常染色体显性遗传病，即VHL综合征，患者表现为多器官肿瘤综合征，其中RCC是VHL综合征患者重要的临床表现之一。据国内外报道，VHL综合征患者RCC发病率为 25%-60%，平均发病年龄为 40-45 岁，比散发性肾癌平均发病年龄早 20 年，且随着患者年龄的增长，患者双侧肾脏不断会有新的RCC发生，呈双肾多发。CSCO指南推荐，对于发病年龄≤46岁并且肾肿瘤病变表现为双侧、多灶性以及肾癌家族史的患者，推荐进行遗传学方面的基因检测，包括VHL。此外，专家共识还指出，基因检测是确诊VHL综合征的标准。关于VHL综合征相关RCC的系统治疗，早在 2021 年，FDA已批准贝组替凡作为VHL相关肿瘤的系统性疗法。NCCN指南推荐VHL综合征相关RCC系统治疗首选贝组替凡，其他可选培唑帕尼治疗。综上，对于遗传性肾癌患者检测VHL基因，可确诊是否为VHL综合征，评估遗传风险和指导治疗。

绘真：5.晚期肾癌基于血浆ctDNA进行基因检测可预测治疗疗效吗？

常丛旺教授：

近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检因其无创、动态的特点在肿瘤基因检测中较为广泛使用，然而在肾癌中检测结果和组织的一致性却不高。但研究显示，两种方法均能识别独特的基因变异，并且随着两种检测之间间隔时间越长，独特基因变异频率越高，表明血液ctDNA和组织基因检测互为补充。有研究显示，早期ctDNA动态可作为转移性肾细胞癌患者免疫检查点抑制剂治疗反应的预测性生物标志物，ctDNA变化反映的治疗效果远早于通过常规影像学确认评估的，且ctDNA突变丰度降低的患者较突变丰度增加的患者有更好的无进展生存期。另一项研究也显示，cfDNA含量和TP53状态是一线免疫或VEGFR-TKIs治疗转移性透明细胞型肾细胞癌患者反应的潜在预测性生物标志物。由于肿瘤的特殊反应，如假进展，传统的影像学检测可能不适合评估ICIs治疗的疗效。因此，对于晚期肾癌患者，基于血浆ctDNA进行基因检测可预测免疫及靶向治疗疗效。