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认识药源性血小板减少症

2022-11-25 E路恒睿 E路恒睿 发表于上海

药源性血小板减少症
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药源性血小板减少症(drug-induced thrombocytopenia，DITP)，也包括饮料、食物和草药偏方引起的血小板减少症，是血液科医生面临的重要临床问题。

摘要

 
药源性血小板减少症(drug-induced thrombocytopenia，DITP)，也包括饮料、食物和草药偏方引起的血小板减少症，是血液科医生面临的重要临床问题。DITP通常突然出现，可引起大出血和死亡。在许多患者中，药物病因最初未被认识。在住院患者中，非预期血小板减少可能归因于并发症，如败血症。在既往无症状的患者中，DITP常被误诊为免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，导致治疗不当。即使考虑到DITP的诊断，药物病因也可能不明显。因此认识药源性血小板减少症的发病机制、评价及防治措施尤为重要。
血小板是一类小的盘状无核细胞，存在于血液循环中，在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有着重要作用。血小板的正常寿命为７～1０ｄ，约1／３的血小板储存在脾脏中，因脾脏大小不同，故血小板的储存数目会发生变化。导致血小板减少症的病因有很多，细菌及病毒感染、肝脏疾病、肾脏疾病、酗酒、妊娠、手术以及药物等都能够诱发血小板减少症，其中药源性血小板减少症是最常见的血小板减少症之一，我国缺少流行病学数据，欧洲和美国的流行病学研究结果显示，药源性血小板减少症的年发病率为10例/100万人，其在老年人和住院患者中的年发病率可能更高。
药源性血小板减少症( DITP) 是指由于药物导致的血液中血小板计数减少(＜100 × 10^9 /L) ，并导致出血等症状的疾病，属于继发性药源性血液系统疾病。也包括饮料、食物和草药偏方引起的血小板减少症，是血液科医生面临的重要临床问题。
药源性血小板减少症的发病机制
药物诱导血小板计数降低主要通过2种途径：
（１）抑制造血干细胞向血小板分化的过程，包括抑制巨核细胞的分化、成熟以及血小板的成熟脱落，化疗药主要通过这一途径诱导血小板计数降低；骨髓移植和药物的剂量存在有明显的关联，这种情况一般情况下是可逆的，对患者进行抗肿瘤药物、苯妥英钠、雌激素和酚噻嗪等进行干预。有些药物的骨髓抑制作用和剂量没有明显的关联，它会导致患者的骨髓抑制很难恢复，使患者存在持续性的血小板减少。
（２）免疫性血小板减少症，某些药物具有抗原性，进入人体后，人体可产生药物依赖性抗体，该抗体作用于血小板，识别血小板上的糖蛋白，通过免疫反应破坏血小板，导致血小板计数降低。这一过程与患者器官功能相关性小，可能更多的取决于患者的机体免疫功能，青年患者免疫功能通常较老年及儿童患者强，因此青年患者是药源性血小板减少的高危人群。
另外，也存在非免疫性血小板减少，一些药物会对血小板产生直接的破坏作用，比如用于中和肝素抗凝作用的硫酸鱼精蛋白，能够和肝素形成复合物，它对循环血小板会直接起到破坏作用，导致轻度血小板减少。
引起免疫介导的血小板减少的所有药物中的共同发病特征是血小板减少仅发生在药物存在的情况下。这预示着血小板减少症会在停药后数天内开始消退，并从循环中清除，也解释了为什么患者可能在多年内出现高滴度的药物依赖性抗血小板抗体而没有问题——直到再次发生药物暴露。
药物依赖性抗血小板抗体通常发生在暴露于新药1-2周后。长期间歇性使用药物也可能产生药物依赖性抗体。由于未知原因，血小板是药物依赖性抗体的靶标的频率远高于中性粒细胞或红细胞。
关于疑似DITP患者评价和管理应按顺序考虑以下几个的问题：
 
1、何时应怀疑DITP？
2、患者正在服用的多种药物（或饮料、食物或草药）中，哪一种可能导致血小板减少？
3、如何确认药物病因？
4、DITP的临床病程和适当管理是什么？
5、医生报告该药物与血小板减少症的相关性的职责是什么？
何时应怀疑DITP
意外发生的严重血小板减少应始终引起对DITP的关注。对于血小板减少症反复发作且迅速恢复的患者，应假定其血小板减少症是由药物或饮料、食物、草药（如橘子草药茶）引起。在登记为ITP的343例患者队列中[1]，DITP误诊为ITP的风险很明显；其中28例(8%)患者随后被诊断为DITP。28例患者中的3例在识别DITP前接受了脾切除术；脾切除术对后续药物治疗的血小板减少复发无明显影响。
何种药物（或饮料、食物、草药）
可导致血小板减少症
 
临床医生往往注重药物的疗效 , 可能忽视药物的不良反应 , 甚至出现药物不良反应时仍认为患者是出现了新的临床并发症 , 而不考虑是由药物引起。血小板减少症的发现或处理不及时可能会直接导致患者的死亡。
刘艳[2]对中国知网和万方数据库 2005 年 1 月-2016 年 4 月收录的国内医学期刊进行检索查阅 , 对药源性血小板减少症的个案病例报道进行汇总与分析 , 为临床合理用药提供参考。结果显示224 例药源性血小板减少症共涉及药品 19 类 , 105 种 ；抗菌药物引起血小板减少最多 , 共 33 种 , 97 例 (43.30%) ；排名前 3 位的分别为利福平 26 例 (11.61%)、利奈唑胺 22 例 (9.82%)、替罗非班15 例 (6.70%)。见下表1。
唐巧云等人[3]检索CNKI数据库中2005 – 2015年期间有关药物致血小板减少的文献资料，对其中符合纳入标准的175篇文献中报道的264例病例报告进行统计分析。结果显示264例药源性血小板减少症患者中，男性患者多于女性患者，男女比例为1.4 : 1。青年患者（18 – 44岁）报告例数最多（28.03%）。抗感染药物所占比例最大（40.53%），ADR发生时间多在用药2 ~ 7 d（41.48%）。见表2。
武东[4]等人收集了2012 年1月至 2018 年 10 月其所在医院上报至国家 ADR监测平台的 ADR名称为“血小板减少”的 ADR报告，结果显示104例DITP共涉及药品13类，46种，其中抗肿瘤药最多，不同于上述刘艳和唐巧云文献类分析所报道的抗菌药物最多。见表3。
如何确认药物病因
 
检测药物依赖性抗血小板抗体对证实DITP的病因很重要。由于此类检测并不广泛可用，且需要大量时间，因此在决定是否停用潜在致病药物之前，等待检测结果是不可行的。此外，在可能患有DITP的患者中，药物依赖性抗体的检测结果可能为阴性，因为：
 
(1)试验方法的灵敏度可能不足以检测一些抗体；
(2)一些药物相对不溶于水，难以纳入体外试验中；
(3)体内形成的代谢物可能是导致血小板减少症的原因。
在特殊情况下，可考虑在恢复后使用疑似药物进行诊断挑战。
DITP的临床过程和适当管理是什么
 
DITP通常突然发生重度血小板减少，血小板计数最低值常低于20000/μL，患者一般存在典型的出血症状，有出血死亡的报道。从发病时间角度来看，患者一般存在数日、数周乃至数月的用药史，患者的发病时间会因为药物和其作用机制不同存在差异性，时间较短的患者在用药之后数小时会发病，通常在用药以后的1～2周内发病，而时间较长的患者可能数月以后才会发病。骨髓抑制性药物一般都存在有疗程后期剂量足时发病的特点，大多数的免疫性血小板减少症患者，在用药的24 h和1周内都会出现发病，有少数药物因能够在体内长期的滞留，所以导致患者在数周以后，甚至数月以后才会出现血小板减少.
患者可能需要输注血小板来控制显性出血，通常使用皮质类固醇，因为不能排除ITP的诊断。当怀疑DITP时，在血小板计数恢复正常后，宜突然停止皮质类固醇治疗。如果血小板减少症复发——并且确定患者没有再次服用可疑药物——则排除DITP的诊断。药物依赖性抗体可持续多年，必须建议患者避免无限期服用引起血小板减少的药物。例如，即使患者超过10年未服用奎宁，也可能发生急性奎宁诱导的血小板减少。
医生报告药物与血小板减少症相关性
的责任是什么
 
当药物被证实为血小板减少症的病因时，医生报告该经验非常重要。首先，应上报不良事件报告系统；其次，如果没有或很少有已发表的报告描述该药物作为血小板减少原因的明确或很可能证据，则应发表病例报告。这些报告对于为未来疑似DITP患者的评价提供基础信息及参考至关重要。
总结
 
药源性血小板减少涉及的药品种类繁多，大部分经及时停药及对症治疗后痊愈或好转，部分药物导致的血小板减少呈不可逆性。在临床用药过程中，应加强药物的合理使用，用药前仔细询问患者病史，对青年患者、既往有药源性血小板减少病史、有出血风险、联用两种及以上可致血小板减少药物等高风险因素的人群，用药期间更应密切关注其血小板变化，及时调整给药方案，以减少药源性血小板减少的发生。

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