心力衰竭治疗中ACEI的过去现在与将来

摘要
    本文简要描述了ACEI的发展、药理和生理作用及治疗心衰的循证医学依据，同时也讨论了ACEI的副作用。
关键词：心力衰竭；ACEI；循证医学
    心力衰竭是一个以神经体液激活为特点的复杂综合征。许多年前就已证实，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活在慢性心衰的病理生理机制中发挥着核心作用。然而，直到20世纪后叶，慢性心衰的药理机制还局限于纠正液体和电解质紊乱（利尿剂）和增强心肌收缩力（强心苷）上。
    如今，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）新的制剂对RAAS系统的抑制，增强了我们治疗心衰的信心。在众多心衰的保护制剂中，ACEI有着最广泛的循证基础，有着卓越的临床功效。
    ACEI的发展
    很少有人记起ACEI口服给药的目的是抑制血管紧张素转换酶，这基于南美毒蛇毒液中多肽的血管紧张素转换酶抑制作用及ACE和胰腺消化酶羧肽酶A之间的相似之处。已知的ACE中锌的依赖性，导致原来二肽结构中巯基基团的整合形成ACEI，即卡托普利问世。随后的ACEI分子结合至ACE分子的位点不是锌原子，并且延长作用持续时间或效能，不同的结合靶点吸收速度也不同。目前有效的ACEI中，只有卡托普利通过巯基配体结合，福辛普利通过膦基团结合，剩余的则通过羧基配体结合。这些差异与它们之间药代动力学和药效学的不同有关，目前在心衰患者发病机制中的临床意义尚不明确。
    生理作用
    RAAS系统是一个广泛分布的内分泌系统，ACE存在于许多循环和组织中。这种酶有许多潜在的基质，在心衰中与ACEI关系最密切的是血管紧张素I和缓激肽。
许多ACEI要求有高亲和性，抑制组织ACE的作用。事实上，ACEI对组织ACE和血浆ACE具有相同的抑制作用。此外，ACEI之间差异的临床相关性目前还不清楚。在心衰中，ACEI可降低血浆中血管紧张素II和醛固酮的水平，同时通过减少外周血管阻力降低全身血压。与其他的血管扩张剂比较，其降低全身血管阻力时并不伴有反射性心动过速，这可能归因于血管紧张素II和交感神经系统的相互作用。ACEI可引起血浆钾离子浓度的增加，左心压力、肺动脉压的迅速下降及心脏指数的增加。重要的是，这些改变，配合着长期服用药物和运动，对改善心衰是有益的，其慢性作用可以减少心脏做功与心肌耗氧量，增加左室射血分数（LVEF）。
心衰病人的内科护理需关注ACEI引起的血压变化。实际上，在ACEI刚开始使用的几年中，患者在早期治疗过程中住院是很常见的，而如今却很少见。对每个患者所引起的血压变化的预测是非常困难的。
    在临床实践中，ACEI对大多数患者的治疗有很好的耐受性。少数患者虽然有全身血压的变化，但很少引起临床症状。ACEI作用于正常的个体后，引起缓激肽的累积，从而引起血压下降，这种累积作用是否同样发生在心衰患者身上目前还不清楚。此外，ACEI是否与提高生存率相关目前也不确定，虽然最新临床研究发现，ACEI比血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）有更好的序贯性和优越性。重要的是，ACEI的急性血流动力学反应无法很好地预测临床获益。
    ACEI在临床实践中的应用
    卡托普利，第一个口服的ACEI，在1979年被证实可以降低心衰患者的左室充盈压力和全身血管阻力，其持续有利的血流动力学效应也在随后被证实。
心衰中血管扩张药物最早的生存获益证据来自于20世纪80年代中期的两项研究，ACEI获益的第一个证据来自于卡托普利多中心研究试验中的生存趋势研究。从那时起，ACEI成为药物分支中研究最广泛的一类，尤其在心衰中，数以万计的患者加入到临床试验中，有数百万患者在临床中使用ACEI。
    ACEI治疗慢性心力衰竭的临床试验
    ACEI有效治疗慢性心衰的第一个随机对照试验是CONSENSUS研究。该试验在今天看来是一个非常小的试验。127名患者被随机分配接受依那普利2.5-40mg 1/日的治疗，126名患者则接受相应的安慰剂治疗。该试验中的患者都具有高危因素，为晚期心衰和心功能纽约心脏协会（NYHA）分级为IV级。在平均随访的6个月中，安慰剂组的粗死亡率为44%，而依那普利组则为26%，相对危险度降低了40%，这完全得益于心衰进展过程中死亡的减少。
    或许该试验的获益幅度让人很意外，但是安慰剂组中的病死率确实反映了当时所观察到的患者的情况。重要的一点是，ACEI在治疗心衰的试验中得到的一致结论是病情最严重的患者在干预中有最大的相对获益。
    CONSENSUS是两个具有里程碑意义的试验之一，它被证实有慢性心衰症状的患者使用依那普利可以获益。另一个试验是左心功能不全的研究（SOLVD），该试验招募的患者心衰症状多不明显，大多数心功能为NYHAII至III级。在SOLVD试验中，2569名患者被随机分配接受依那普利2.5-10mg 2/日（n=1285）或安慰剂（n=1284）治疗。
    这些试验中所看到的绝对和相对危险度的降低，与需要达到预期治疗效果的病人的数量是一致的。我们在这些研究结果的基础上，立足于ACEI在慢性心衰中的使用。一些较小的随机试验也报道了ACEI可以提高生存率，降低住院率，提高生活质量和运动能力，这些都支持了以上的观察结果。
    ACEI在无症状心衰中的应用
    CONSENSUS（NYHA IV）和SOLVD（NYHA II-III）两项研究论证了ACEI对有心衰症状和LVEF降低的患者的疗效。ACEI的优点主要是干扰病理生理的过程，而不是干预症状。SOLVD预防试验检测了相同剂量的依那普利在试验中治疗无症状左室收缩功能不全（LVSD）的患者的疗效。这两种试验对死亡率的影响幅度比其他试验小，但对合并死亡或心衰的住院患者在统计学上有显著的优点。因此，这些证据表明ACEI在治疗慢性LVSD时与症状的严重程度无关。
    为什么在相同的LVEF下，ACEI治疗无症状患者的效果不如治疗有症状患者的效果？这里有无数可能的解释，但观察结果或许表明使用LVEF作为变量评估心衰严重程度的局限性。目前，我们拥有更多灵敏的工具可以进行评估，尤其是像血浆利钠肽这样的生物标记物。然而，现在仍主要利用超声心动图评估LVEF。我们在评估每个心衰患者时，应牢记现在这些测量数据的潜在作用。
    急性心肌梗死后ACEI的临床试验
    慢性心衰患者在病情进展中的任一可变时间点，推荐初始治疗选用ACEI作为二级预防治疗。因为导致慢性心衰最主要的单因素是冠状动脉疾病，CCU中的急性心梗（AMI）患者有机会在病程的早期治疗中开始使用ACEI。根据CONSENSUS和SOLVD的试验结果，在早期急性心梗患者中使用ACEI是合理的。
    ACEI的随机安慰剂-对照临床试验在随访的AMI患者中其选择标准、与起始治疗相关的指数事件和随访的持续时间各不相同。总之，试验可分为两部分，对招募的不论是否有HF或LVSD证据的患者，在AMI的急性期开始使用ACEI，并继续治疗一段相对较短的时间；对招募的左心室功能受损的患者，在距离心梗指数较远时开始使用ACEI，并继续治疗一段较长的时间。其治疗都是有效的。
    早期的ACEI研究
    4个主要的试验已经证实了近1000名患者在开始有心梗症状后的0-36小时中使用ACEI的治疗效果。这些试验——CONSENSUS II、GISSI-3、ISIS-4和CCS-1，研究初发症状24或36小时内的患者，卡托普利、赖诺普利或依那普利分别给药28天、42天或6个月的治疗效果。
可以确定的是，在一项荟萃分析中，这4种试验的结果之间没有异质性。在刚开始随访的30天里，用ACEI治疗的患者死亡率为7.1%，而对照组患者的死亡率为7.6%，治疗组的相对危险度降低了7%（P=0.004），大概每1000名患者中死亡人数可相应减少5人。可以明显看出，有80%的死亡患者在刚开始的7天中没有接受治疗，相应的，每1000名患者中死亡人数可减少4人。同样，治疗组中非致命性心衰的发病率在刚开始的30天也有所降低。
    CONSENSUS II研究结果在关于心衰的ACEI的研究中是独一无二的，其初始治疗是静脉注射依那普利拉，之后是口服依那普利。它也是唯一一个对ACEI不利影响程度估计的随机、对照试验，该试验将在下文讨论。
    在这4个试验中，ACEI在各年龄段的男性和女性中的绝对和相对优势是一致的。值得注意的是，ACEI在有不良结局的高危患者中有绝对的优势。因此，ACEI在治疗心率快、killip分级高、前壁心梗、早期心梗或糖尿病的患者上有绝对的优势。
    后期的ACEI研究
    一些随机对照试验已经研究了ACEI在AMI发生之后极早期时间内的早期治疗效果。这些试验观察ACEI的治疗效果至少都超过了一年，同样也受到临床或超声心动图示左心室功能受损的患者选择标准的限制。
    这3个大型的试验SAVE、AIRE和TRACE分别研究了在急性时间发生的至少3天内，卡托普利、雷米普利和群多普利的治疗效果。荟萃分析表明，ACEI的早期治疗效果有着显著的优势，在各试验结果之间没有异质性。这3个试验的治疗时间中位数为31个月，ACEI治疗组的病死率为23.4%，而安慰剂组的病死率为29.1%，其绝对值减少了5.7%，死亡率的比值比为0.74%（95%CI0.66-0.83），即相当于每1000名患者中死亡人数可减少60人，显而易见，在ACEI治疗开始的几个星期内，可以提高生存率。
    对左心室功能受损患者进行的长期试验表明，使用ACEI可降低心衰患者的住院风险和再梗风险。
    ACEI在心梗后不良事件的试验
    心梗后使用ACEI的潜在优势是显而易见的，其治疗效果在统计上、临床上有显著的优势。但治疗的同时肯定会有副作用的发生。短期的早期治疗试验发现，持久性低血压的发生率在ACEI治疗组和对照组的发生率分别为17.6%和9.3%，即1000名治疗的患者中有超过84人发生持久性低血压。虽然ACEI治疗组心源性休克和肾功能不全事件的发生要比对照组多（分别为4.6‰和6.2‰），但绝对事件的发生率非常小。
    关于ACEI的试验开始的较晚、持续的时间长，低血压（ACEI治疗组的发生率为14.7%，对照组为8.7%，OR1.86，P<0.0001）和肾功能不全（ACEI治疗组的发生率为5.2%，对照组为3.6%，OR1.49，P<0.0001）的发生较常见，但绝对事件的发生率较低。
    急性心梗后哪些病人选用ACEI？
    研究示早期（<36小时）对所有的病人采取非选择的治疗方法有着相对较小的获益。在ACEI刚开始治疗的7天内，可以看到基线风险高的患者有着更大的获益。通过计算包括心源性休克在内的重大不良事件在相同时间内发生的可能性，可以得出ACEI（在某种程度上）的优势。尤其是CONSENSUS II试验中不良事件的发生，论证了早期通过静脉注射依那普利等ACEI类药物，将会有着较好的临床效果这一假设。同时，CONSENSUS II也驳斥了在AMI极早期使用强大的药物治疗这一规定。
    后期使用ACEI的研究是招募有明显左心室功能受损的患者，并随访较长的一段时间，研究结果表明只有高风险的患者有着更大的绝对获益，再一次证明了ACEI早期治疗的优势。
总之，这些资料表明对有左心室功能不全的患者在心梗后的3天左右应使用ACEI。其他的研究标准表明，没有明显LVSD证据的患者可能从ACEI的治疗中有获益，有早期症状或并发症（例如糖尿病、早期心梗、高血压），明确心梗部位（前壁）和范围（心肌酶或肌钙蛋白高）的患者应鼓励使用ACEI。
    在欧洲，目前的指南推荐LVEF低于40%的患者应使用ACEI。其他的指导性文件（英国）建议对由LVSD导致心衰的所有患者应使用ACEI。实际上，许多国家规定心梗后或无论是否有左心室功能障碍的心衰患者大部分应使用ACEI。虽然这对绝大部分患者是安全实用的，但仍应谨慎行事，急性心梗后的极早期治疗应避免使用ACEI。血液动力学或肾功能受损的患者应小心用药。未来，更多复杂的方法可用于识别从治疗中获益的患者，例如进行一个或多个生物标记物的循环浓度测定。
    虽然高危患者在治疗中受益最大，但这些患者通常是对ACEI及其他药物治疗的最大挑战。他们可能出现广泛的梗死、严重的心衰、低血压和肾脏的损害。医生在这些患者的管理中最好展示出他们的临床经验，同时在临床实践中要采取务实的态度，如果患者的血压可以维持脑（无症状或轻微症状的低血压）和肾（维持适当的肾功能）的灌注，那么就证明该患者有足够的血压，这就避免了肱动脉血压低引起的膝反射的增强，从而导致疾病改善治疗方案的放弃。
    ACEI在慢性心衰中的替代治疗？比较研究
    许多研究已经对ACEI和替代药物治疗的临床疗效进行了比较。最早的试验之一，第二个退伍军人心衰试验VHeFT II，是研究ACEI在心衰中的临床疗效，即比较依那普利与肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯组合的疗效。
    许多最新的研究对ACEI和血管紧张素受体拮抗剂的优势进行了比较，这些药物已成为RAAS抑制剂的替代品。第一个这样的试验是ELITE试验，它主要评价中老年人使用氯沙坦的疗效，结果表明与卡托普利相比，每日口服目标剂量为50mg的氯沙坦，可以提高40%的生存率。不出所料，这个结果使人们对血管紧张素受体拮抗剂产生了极大的兴趣，并带动了许多大型、很有影响力的研究。ELITE试验是只有大约700人参与的安全性和耐受性的研究，随后的ELITE II试验结果明确显示出氯沙坦相对于卡托普利没有优越性。
    ACEI同样也与ARBs进行了对比测试。在OPTIMAAL试验中，氯沙坦再一次与卡托普利进行了比较（心肌梗死与血管紧张素II拮抗剂氯沙坦的最佳试验），该试验通过比较平均剂量为45mg 3/日的卡托普利，与平均剂量为44mg 1/日的氯沙坦的疗效，确定了（统计学上没有显著性差异）ACEI的优越性。后期心梗的试验VALIANT，比较研究了卡托普利、缬沙坦和两者结合在一起的生存获益。VALIANT证明了卡托普利与缬沙坦有着非常相似的生存获益，没有证据表明，两者结合在一起有其他的获益和更大的副作用。
    总之，LVSD、心衰或AMI患者使用ACEI的效果是令人信服的，没有任何一种单一的药物证明可以比ACEI更显著改善死亡率和发病率。

    ACEI的副作用
    ACEI在总体上有很好的耐受性，并且有可预见的药物副作用，它可以降低血压，减少肾脏肾小球的灌注，抑制中性肽链内切酶，导致缓激肽的堆积。由此造成的潜在影响是：症状性低血压、肾功能不全和咳嗽。但要记住重要一点，不论是否使用ACEI治疗，这些副作用通常都发生在心衰患者身上。
    肾功能不全是心衰常见的并发症，在ACEI治疗的初期显著恶化的风险很小。在SAVE、TRACE和SOLVD研究中，ACEI治疗组和安慰剂组的患者肾功能不全的比例分别占5.2%和3.6%。在临床实践中，患者肾功能不全的进展风险并不容易识别，但肾血管疾病和周围血管疾病则很常见。因此，发现周边血管（足）减少或缺如可表明患者患肾血管疾病的风险。重要的是的在ACEI治疗或上调ACEI的滴度后肾功能恶化程度会加重。但并不会因为尿素和肌酐的轻微增加而放弃ACE的治疗。肾功能应该被认为是根据患者生活质量和预后情况及ACEI治疗过程中没有减轻疾病潜在后果而变化的。
    咳嗽在心衰患者中很常见，并且经常被错误地认为是ACEI的第二个并发症，应该时刻监视放弃治疗后的临床反应。
    血压降低是ACEI治疗的副作用，不能仅凭这一点就提高医务人员对心衰患者的关注。相反，低血压引起的症状更应引起关注，并可能限制治疗。其通常被描述为“首剂低血压”，许多仅在治疗的初期发生，ACEI个人剂量引起的血压反应与首次剂量多月治疗后的反应是相同的。
    ACEI首剂治疗引起的不同血压反应，它代表着24名心衰患者首剂口服2.5mg依那普利的平均动脉压反应。而平均动脉压平均最大下降了15mmHg，范围从0到40mmHg，重要的是，从2到8小时，降幅最大，时间差距最大。
    虽然许多生理变量与ACEI引起的血压反应幅度相关，但实际上很难在心衰患者个体上预测。Murray等人试图找出临床变量来预测144名心衰患者在开始使用ACEI时血压下降的幅度。年龄、性别、NYHA分级、利尿剂的剂量、钠、钾、肌酐浓度、血清ACE活性、血浆肾素浓度均不能预测血压的下降。充其量，血浆肾素活性、肌酐、年龄、ACEI在一起可以解释基线血压不到25%的血压反应。值得注意的是，这些心衰患者，其基线血压的升高与ACEI引起的更大的血压下降密切相关。
    最后，血红蛋白的轻微下降可在ACEI的治疗中观察到，红细胞前体的形成可能与血管紧张素II作用的效果有关。红细胞压积下降的幅度很少超过5%。临床上显著的变化其整体风险是非常小的，它与高肌酐和并发的体重下降密切相关，这两者在进行性心衰中更常见。
    初始剂量
    上述结果显然表明，ACEI的使用可引起不良事件的发生，虽然罕见，但具有潜在的重要性和不可预测性。于是，所有国家和国际关于心衰管理的指南，推荐应采用初始个体化低剂量治疗，同时认真监测血压和肾功能，这是既简单又中肯的建议。
    总结
    ACEI是心血管药物中研究最多的一类药物。在25年后第一次暗示了ACEI在心衰管理中的重要地位。ACEI不仅改变了心衰患者的管理，而且使我们对这个复杂的综合征有了了解。所有LVSD患者初始治疗使用ACEI时应保持合适的剂量，我们和患者都感到能拥有ACEI很幸运，心衰患者有了明天。