CCR：君实特瑞普利单抗对尿路上皮癌具有持久的临床应答（POLARIS-03研究）

近日，由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学附属仁济医院黄翼然教授牵头开展的特瑞普利单抗治疗经治晚期尿路上皮癌患者的POLARIS-03研究成果获肿瘤学领域国际著名期刊《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research， IF：12.533）杂志在线发表。郭军教授和黄翼然教授为文章共同通讯作者，北京大学肿瘤医院盛锡楠教授和上海交通大学附属仁济医院陈海戈教授为共同第一作者。

POLARIS-03研究共纳入151例既往标准化疗失败或不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者，给予特瑞普利单抗单药治疗，结果显示，ITT人群的客观缓解率（ORR）为26%，疾病控制率（DCR）为45%；中位缓解持续时间（DoR）为19.7个月，中位无进展生存期（PFS）为2.3个月，中位总生存期（OS）为14.4个月。安全性可管理。

亚组分析显示，与PD-L1表达阴性组相比，PD-L1表达阳性组的ORR显著更高，为42%，该项研究是首个在PD-L1表达阳性的UC人群中二线治疗使用免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗ORR超过40%的前瞻性研究；另外，与低水平TMB组相比，高水平TMB组的ORR更高、PFS和OS均更长，且均具有显著差异。

• mUC患者的预后不佳，中位OS为15个月，5年生存率仅为18%左右。含铂化疗仍然是mUC的标准一线治疗，但仅有50%的患者对化疗有短暂的初始反应，PFS为7-8个月。二线化疗治疗mUC的疗效有限，缓解率约10%。
• ICI单药二线治疗mUC全人群患者和mUC PD-L1表达阳性患者的ORR分别为15-21%和24-28%。KEYNOTE-045研究中，与二线化疗（中位OS为7.4个月）相比，ICI单药二线治疗mUC的中位OS显著延长，为10.3个月。

POLARIS-03研究是一项多中心、单臂、开放性、II期临床试验（NCT03113266），旨在评估特瑞普利单抗二线治疗既往标准化疗失败或不耐受的局部晚期/mUC的安全性和抗肿瘤活性，并探索潜在的疗效预测生物标志物。该项研究纳入既往化疗失败的局部晚期/mUC患者（≥18岁），且至少有一个可测量病灶。排除自身免疫疾病史或既往接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗的患者。受试者接受特瑞普利单抗治疗（3 mg/kg，Q2W）直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或主动退出试验。主要研究终点为安全性和独立审查委员会（IRC）按照RECIST v1.1标准评估的缓解率。次要终点包括特瑞普利单抗的药代动力学和免疫原性、DCR、DOR、PFS和OS。同时探索潜在疗效预测生物标志物，包括PD-L1表达状态、TMB水平以及基因学生物标志物。

特瑞普利单抗二线治疗mUC抗肿瘤活性达预期，DoR近20个月，在PD-L1阳性组中缓解率超40%

• PD-L1表达阳性患者组ORR显著优于PD-L1表达阴性患者组（p = 0.002）。
• 高水平TMB组（≥10Mut/Mb）对特瑞普利单抗的应答显著优于低水平TMB组（p = 0.014）。

值得注意的是，在9例PD-L1表达阳性且TMB ≥ 10 muts/Mb的患者中，ORR为78%（7/9）。

特瑞普利单抗二线治疗mUC的中位OS为14.4个月，PD-L1表达阳性组中位OS接近3年，高水平TMB组中位OS仍未成熟

特瑞普利单抗二线治疗mUC的亚组生存获益

抗肿瘤活性和生存获益的进一步分析显示，高TMB和PD-L1表达阳性是两个独立的疗效预测生物标志物。

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• 携带染色质重塑因子SMARCA4突变或肿瘤抑制因子RB1突变的患者对特瑞普利单抗的应答显著优于野生型患者（ORR为58% vs 24%，p=0.019），PBRM1突变患者也表现出对特瑞普利单抗的高应答率，ORR为40%。

因此，SMARCA4/PBRM1突变、PD-L1表达状态和TMB值可预测免疫治疗的临床疗效，有望为晚期/mUC免疫治疗的临床实践提供指导。

• FGFR2/FGFR3基因突变或FGFR2/FGFR3基因融合患者的ORR为30%（6/20），NECTIN4基因改变患者的ORR为42%（5/12）。

该结果表明，对于FGFR2/FGFR3基因突变或FGFR2/FGFR3基因融合的mUC患者，免疫治疗也能使其获益，在该类mUC患者二线治疗时时均应考虑ICI和靶向治疗，两者联合也可能带来更好得临床疗效。

另外，POLARIS-03研究对特瑞普利单抗的药代动力学与免疫原性进行了分析发现，特瑞普利单抗的稳态中位谷浓度（54.3 μg/ml，范围：14.4-94.4 μg/ml）远高于完全受体阻断浓度（1.5 μg/ml）。在151例患者中，10（7%）例患者接受特瑞普利单抗治疗后被检出抗药物抗体（ADA）阳性。ADA阳性患者的ORR为30%，与总人群相似。ADA阳性和ADA阴性患者的临床疗效和安全性数据无显著差异。

安全性方面，截至2020年9月8日，即最后1例受试者入组1年后，128（85%）例患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），30例（20%）患者出现3级及以上TRAEs ，常见的TRAE中3级及以上TRAE包括贫血（4例）、甘油三酯升高（1例）、乏力（1例）、白细胞减少（1例）、胆固醇升高（1例）、血肌酸磷酸激酶升高（2例）、血糖升高（3例）、AST 升高（2例）、ALT升高（1例）、皮疹（1例）；未发生5级TRAEs。在总人群中，5（3%）例患者因TRAEs停药，22（15%）例患者因TRAEs延迟用药。特瑞普利单抗二线治疗mUC患者的≥3级TRAEs的发生率以及TRAEs导致停药的发生率与同类药物相似。

• 特瑞普利单抗二线治疗mUC显示出持久的临床抗肿瘤活性，明显改善生存：在ITT人群中，ORR为26%，DCR为45%；中位DOR为19.7个月。与PD-L1表达阴性组的17%相比，PD-L1表达阳性组的ORR显著更高，为42%；ITT人群的中位OS为14.4个月，PD-L1表达阳性组中位OS为35.6个月，高水平TMB组中位OS仍未成熟。

• PD-L1表达阳性和高水平TMB可能是预测临床有效的生物标志物：PD-L1表达阳性患者的ORR、中位PFS和中位OS均优于PD-L1表达阴性患者，高水平TMB患者对特瑞普利单抗的临床应答显著优于低水平TMB患者。同时，POLARIS-03研究还发现，TMB不仅仅对ICI治疗的ORR和PFS具有预测价值，可能对OS获益同样具有预测意义。同时考虑PD-L1表达情况与TMB水平可能提供最佳临床疗效预测结果。

• FGFR2/FGFR3突变阳性mUC的二线治疗应同时考虑ICI治疗（如应用特瑞普利单抗）和靶向治疗，联合治疗可能带来更好临床疗效。

参考文献：

1. Xinan Sheng, et al. Safety, Efficacy and BiomarkerAnalysis of Toripalimab in Patients with Previously Treated Advanced UrothelialCarcinoma: Results from a Multicenter Phase II Trial POLARIS-03. Clin Cancer Res. 2021 Nov 5; 2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2210. 

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2020年12月，特瑞普利单抗成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。2021年2月，特瑞普利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。2021年4月，特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。此外，特瑞普利单抗还获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》、《CSCO鼻咽癌诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。

2021年2月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗新适应症上市申请获得NMPA受理。2021年3月，特瑞普利单抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗被国家药监局纳入突破性治疗药物程序。2021年7月，特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。在国际化布局方面，特瑞普利单抗在美国食品药品监督管理局（FDA）的首个上市申请（BLA）已获受理并被授予优先审评，特瑞普利单抗也是首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。目前，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和4项孤儿药资格认定。