多专家述评：如何对癌症患者进行营养干预

       近期，英国研究者Baldwin等报告的荟萃分析显示，对于营养不良的癌症患者口服营养补充剂（ONS）可对生活质量（QOL）有所改善，但不能延长生命。（J Natl Cancer Inst. 2012;104(5):371-85）。
       营养不良和体重减少能降低客观缓解率和生存质量，缩短生存期，但它们间是否存在因果关系尚未被证实。为了识别和描述口服营养支持对癌症患者的潜在益处，Baldwin等对1998~2010年2月完成的13项随机临床试验（1414例患者）进行了荟萃分析。试验纳入了多种肿瘤患者，所有受试者均接受了抗癌治疗，并比较了口服营养支持治疗和常规治疗的疗效。
       初步分析显示，营养干预组患者比常规治疗组患者的体重增加1.86 kg（P=0.02），能量摄入差异达432 kcal/d（P=0.001）。而进行异质性检验后，两组间体重和能量摄入比较差异无统计学意义。生存分析显示干预组和常规治疗组间没有差异（RR=1.06，P=0.43），但营养干预有益于生活质量的如下几个方面：情绪（P=0.02）、总体QOL评分（P=0.02）、呼吸困难（P<0.001）、食欲缺乏（P=0.03）。
       基于该项荟萃分析的研究结论，口服营养补充剂可有效改善部分生活质量指标，但并未改善死亡率。北美、欧洲和澳大利亚指南建议关注癌症患者营养，英国NICE建议可吞咽的癌症患者口服营养支持（大部分数据来源不涉及癌症患者）。而临床实践中往往可能建议ONS，这对临床医生在日常实践及临床研究中选择合适患者进行营养干预提出了挑战。由此，医师报特邀国内肿瘤领域著名专家对此问题作了述评，请看专家们如何看待癌症患者ONS问题。


       ONS：癌症患者的现实需求
      ▲ 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 沈琳 张小田
       31%~87%的恶性肿瘤患者存在营养不良（营养不足），约15%的患者在确诊时6月内体重下降超过10%，尤以消化系统或头颈部肿瘤最为常见。营养不良（营养不足）常导致术后并发症发生率和死亡率上升，放化疗不良反应发生率升高、住院时间延长、短期内再入院率提高、抑郁症发生率升高、生活质量下降，甚至生存期缩短。恶性肿瘤营养支持的目的是通过纠正或改善患者的营养状况和免疫功能，逆转上述过程，改善生活质量和延长生存期。长期以来，营养支持是否可以达成上述目标一直存在争议，特别是对于非手术期的恶性肿瘤患者，往往由于患者分期、疾病负荷及抗肿瘤治疗的复杂性，难以得到充分的循证医学数据，难以评价积极合理的营养支持对于实现上述目标的价值。
       虽然基于Ⅲ期临床研究的结果，2006年ESPEN对于接受放疗的头颈部癌或食管癌建议给予详细的饮食咨询和ONS，以保证放射治疗的完成。但对于其他肿瘤患者，在接受抗肿瘤治疗的同时，ONS的价值如何尚不得知。Baldwin等对14项随机比较ONS与常规治疗的临床研究（1414例患者）进行了荟萃分析，结果发现经过因素校正后，ONS仅可以改善情感功能、呼吸困难、食欲下降及总体QOL评分，而对于体重及能量摄入增加以及死亡率并无改善。
       事实上，上述结果并非出乎意料，该分析中纳入部分研究质控欠佳，更重要的是，肿瘤治疗和机体状况的复杂性决定了单一的口服营养补充难以实现整个治疗水平的提高。但是ONS简单方便，医疗容易施行，患者易于接受，而且对于晚期患者，生活质量的改善也具有重要意义。因此尽管临床指南支持癌症患者口服营养补充剂的临床证据不充分，但在工作实践中可对患者进行饮食咨询、营养教育及建议口服营养补充剂，以改善其生活质量。
解读结果需警惕异质性偏倚
▲ 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 刘云鹏 王瑾
       据统计，约30%的肿瘤相关性死亡与营养不良有关。欧美国家均有肿瘤患者的营养指南，但仍然存在许多争议。Baldwin等最近发表的meta分析显示，对于营养不良或存在营养风险的肿瘤患者给予ONS，可以提高QOL的部分指标，但没有改善生存，再次将口服营养支持推到了风口浪尖。
       解读该研究时，一些局限性值得注意：（1）纳入的临床试验质量较低，只有两项写出盲法的评估方法，偏倚率较大和样本量小（最少样本量为31例）。（2）纳入患者的营养状态存在差异，不同的营养状态，如营养风险、营养不良和恶液质状态需要不同的处理方法。Fearon等在《癌症恶液质定义与分类的国际共识》中指出，单纯的营养支持不能完全逆转恶液质的进程。欧洲临床营养和代谢学会（ESPEN）在2009年版指南中也指出对于终末期恶液质患者给予过度营养治疗反而会加重患者的代谢负担，影响其生活质量。所以将不同营养状态的患者视为一种情况分析，结果必然产生偏颇。（3）研究中营养制剂选择及剂量等因素的差异也使结果的偏倚进一步扩大。基于以上原因，笔者认为该meta分析结果还不足以改变和指导目前的临床工作，还需要设计严谨的大规模的临床研究证据。
       该项meta分析也提出一些值得思考的问题。口服营养支持经常被各种指南和共识所推荐，因为通常它不会带来坏处，在临床实践中，医生也经常看到患者营养不良导致的生活质量下降，并且纠正营养不良后体能多数有所改善。但是，口服营养支持否能够带来生存获益，确实很难评价。因此，各种营养指南均建议根据营养筛查及营养评价，制定个体化的营养治疗策略，对于存在营养风险的肿瘤患者及家属给予相应的饮食指导；对于营养不良患者根据营养不良的程度、肿瘤类型、分期及治疗方法等因素选择相应的营养支持方法；对于终末期肿瘤患者，根据治疗目的和适应症，给予相应处理，不要过度强化营养治疗。
ONS获益有待循证考验
▲ 中山大学附属肿瘤医院内科 张力
       数十年来，治疗癌症患者的营养不良及预防它向恶病质的转变一直是从事肿瘤治疗领域的临床医生追求的一个目标，也是平时临床工作中被患者询问最多的一个问题。虽然根据患者的营养状态进行个体化的营养支持治疗取得一定的效果，但是癌症患者是否从ONS中获益是肿瘤医生应该思考的问题之一。
       英国NICE指南推荐，对营养不良或高危营养不良而又可以通过口腔进食的癌症患者行饮食干预或口服营养补充剂。这一共识所采用的证据主要来源于没有癌症患者参与的研究，因此这些临床证据不够充分。而最近在《JNCI》杂志上发表的一篇来自Baldwin等的荟萃分析结果显示，在剔除临床特征异质性的情况下，口服营养补充剂治疗组相比常规饮食组患者在改善总体生活质量方面起到一定作用（情绪状态、呼吸困难、食欲不振）。但是两组患者的死亡率、体重及能量摄取率没有统计学差别。
       这是否意味着癌症患者可以从口服营养补充剂中获益呢？笔者认为未必，因为这些生活质量的变化对于癌症患者有多大的意义尚不清楚，情绪状态从中得到改变的机制亦未明确。另外值得进一步研究的课题是：在临床工作实践中医生往往因口服营养补充剂对人体无害且对患者起到一定的安慰作用而建议给予口服，但哪类人群真正可以从中获益仍然是一个问题。从现有的有限证据显示，口服营养补充剂可能的确可以改善某些营养不良患者的预后，但不是恶病质患者。到目前为止，相关的研究都有一定的局限性。
       综上所述，如果我们从学术的角度上争论癌症患者是否从口服营养补充剂中获益的话，相信谁都没有确切的答案。探讨此答案，还需要更多的循证医学的证据，开展这方面的随机、对照临床研究是当务之急。
ONS须“因人而异”
▲ 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 于世英
       肿瘤患者该吃什么？除正常膳食外，是否还需要额外补充营养剂？这是肿瘤患者最为关注的日常问题。
       营养不良在肿瘤患者中普遍存在，肿瘤疾病本身及抗肿瘤治疗，都可能在不同阶段、不同程度影响患者的营养状况。适当的营养物摄入，不仅可保障患者营养状况、维护患者的免疫能力、提高生活质量，而且能提高肿瘤患者对创伤性毒性抗肿瘤治疗的耐受性，减少或避免感染等不良反应的发生，促进抗癌治疗后的机体康复。良好的营养状况是维持肿瘤患者生活质量及抗肿瘤治疗顺利实施的基础。正因为如此，人们自然会强调肿瘤患者的ONS问题。
       Baldwin等的荟萃分析结果显示，肿瘤患者接受口服营养补充剂干预性治疗，可以改善营养状况、改善生活质量的某些方面，但对患者生存无明显影响。不过，该系统分析纳入的13项研究中，有相当比例的患者是营养状况良好，不同研究中的口服营养补充剂干预措施也五花八门。有的是营养咨询，有的是供给额外的热量，干预性治疗的时间也不等。这些异质性在一定程度影响该meta分析的质量及临床参考意义。
       肿瘤患者营养不良的原因复杂多样，可能是在食物摄入、消化、吸收、消耗、丢失、代谢紊乱等一个或多个环节出现问题。因此，额外补充口服营养剂，并不一定能纠正所有肿瘤患者的营养不良。口服营养补充剂主要适用于摄入食物量不足、食物种类单一，某些消化吸收功能不全或因疾病或治疗等原因对某些营养素有额外需求的患者。医生应该常规动态评估每一位肿瘤患者的营养状况及营养不良的发生风险，根据患者的个体情况决策是否需要口服营养补充剂及其营养补充剂的种类。