Pharmaceutics ：格列齐特纳米混悬剂的药代动力学及降糖效果的研究

背景：任何水溶性较差的活性化合物的溶解速度最终决定了吸收速度，从而决定了口服生物利用度。根据生物药剂学分类系统(BCS)，II类药物(低溶解度和高渗透性)的溶解被认为是限速阶段，影响体内作用的开始和药理作用的强度。第二代磺脲类药物格列齐特(GCZ)[1-(3-氮杂双环(3，3，0)辛基-3-基)-3-(对甲苯磺酰)脲]改变了2型糖尿病/非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的治疗。它是一种潜在的药物，在体外具有显着的清除自由基的活性，并减缓糖尿病视网膜病变的进展。GCZ具有不确定和延迟的吸收速率，因为它是二类药物，具有较差的水溶性(0.19毫克/毫升)，以及较差的水润湿能力，导致相当大的受试者内和受试者间的变异性。由于标准剂型的药物在胃肠道膜上的溶解性较差，且存在较大的首过代谢，因此该分子的吸收速度较慢，导致口服给药困难。

为了提高GCZ的溶解度和溶解速度，人们进行了几次尝试。其中包括通过各种方法制备的固体分散体、络合作用、使用甘露醇和乳糖等水溶性载体的有序混合物[7]，以及使用阳离子和阴离子表面活性剂的胶束。也有报道称，当GCZ悬浮在填充软明胶胶囊的聚乙二醇400中时，其口服吸收增强。另一方面，已经报道了含有壳聚糖的纳米颗粒、用于缓释的欧拉吉、漂浮的海藻珠和基于脂质的纳米制剂。纳米药物在解决生物利用度和靶向能力方面提供了显著的好处。据报道，改良释放片的绝对生物利用度为97%。用不同的稳定剂对GCZ进行原位微粉化可以得到更快的热力学稳定的溶解晶体。纳米晶体和纳米悬浮液(NS)也被报道。各种研究报道，GCZ的溶解度通过不同的机制增加，导致润湿性增加，颗粒尺寸更小，并将药物转化为无定形状态。然而，尽管所有这些技术在溶解度、溶出度、载药量和生物利用度方面都有一定的优势，但它们中的许多都有明显的缺点，如使用昂贵的专业辅料、药物泄漏以及使它们不适合的可扩展性挑战。因此，由于这些显著的优势，将药物转化为NS(也称为纳米晶体)可能是一个有前途的选择。制备NS是另一种被广泛接受的提高药物在低水溶性药物中的溶解度和溶出度的方法。此外，NS在提高药物的生物利用度和降低个体间变异性以及快速喂养变异性方面是有效的。NS是一种简单、可扩展和经济的生产方式。此外，以前还没有研究过制剂对药物吸收和肠道通透性的影响。

目的：本研究旨在通过溶剂-抗溶剂沉淀法开发NS，通过提高药物的溶出度来提高生物利用度。本文通过实验设计，考察了不同稳定剂在不同浓度下单独使用和联合使用的效果。为了得到稳定的体系，考察了药物和稳定剂浓度以及超声参数的影响。采用红外光谱(FT-IR)、场发射扫描电子显微镜(FESEM)和差示扫描量热仪(DSC)对处方进行了表征。进行了体外溶出度、肠道通透性和药动学研究。此外，对血糖正常的雄性Wistar大鼠的抗糖尿病活性进行了评估。

方法：采用三因素、三水平Box-Behnken设计(BBD)来检验主要配方因素(药物浓度、稳定剂和表面活性剂%)对颗粒大小的影响。

结果：优化后的NS药物含量为29.6 mg/mL，卵磷脂含量为0.739%，十二烷基硫酸钠含量为0.216%。扫描显微镜下，NS的形貌显示球形颗粒。此外，NS具有比纯材料更好的饱和溶解度，这导致了快速的溶解速率，这与NS颗粒的非晶态结构和较小的粒径有关。体外无外翻肠囊肠法(十二指肠、空肠、回肠)和单次肠通透性(SPIP)技术对肠通透性的研究表明，有效通透性也提高了3倍以上。在药代动力学研究中，NS的C_max和AUC_0-t值约为原药和上市配方(MF)的3.35-和1.9倍。

表1 实验设计的影响因素。

表2.QTPP和CQA的选择和调整。

图1 有机相与抗溶剂相的比例对颗粒大小和PDI的影响。

图2格列齐特纳米悬浮液制备过程中稳定剂的选择。

图3.与颗粒大小有关的表面响应和等高线图。

图4.设计空间和验证

结论：与普通药物和商业配方相比，NS的降糖效果显著。

原文出处： Sampathi S,  Prajapati S,  Junnuthula V,et al.Pharmacokinetics and Anti-Diabetic Studies of Gliclazide Nanosuspension.Pharmaceutics 2022 Sep 14;14(9)