NEJM：SALL4基因早期筛查可助肝细胞癌治疗
2013-07-05 shumufeng dxy
在全世界范围内，肝细胞癌的致死率高居第三。对于表现异质性的肝细胞癌患者人群，具有胚干细胞和祖细胞基因表达特征的患者往往预后不良。癌胚基因SALL4作为类祖特征的肝细胞癌亚型的标志物，与预后不良相关，并且也成为治疗的潜在靶点。 研究人员对来自原发性肝细胞癌患者的标本进行SALL4基因表达状况的筛查以及临床病理学分析。随后进行功能缺失研究以评估SALL4基因在肝癌形成过程中的作用以及作为治疗
在全世界范围内，肝细胞癌的致死率高居第三。对于表现异质性的肝细胞癌患者人群，具有胚干细胞和祖细胞基因表达特征的患者往往预后不良。癌胚基因SALL4作为类祖特征的肝细胞癌亚型的标志物，与预后不良相关，并且也成为治疗的潜在靶点。
研究人员对来自原发性肝细胞癌患者的标本进行SALL4基因表达状况的筛查以及临床病理学分析。随后进行功能缺失研究以评估SALL4基因在肝癌形成过程中的作用以及作为治疗靶点的潜力。为评估SALL4靶向肽的治疗效应，研究人员进行了体外功能性和体内肿瘤模型试验。
结果显示，SALL4是表达于人类胚胎肝脏部分的癌胚蛋白，在成人肝脏中其表达被沉默，但在部分肝细胞癌患者及病情恶化进展患者中获得重表达。基因表达分析显示SALL4阳性肝细胞癌中随着增殖和转移基因的过表达，类祖基因标签也得到富集。功能缺失性研究证实了SALL4基因在细胞存活和肿瘤生成过程中的关键作用。体内肿瘤移植模型试验显示，阻滞性SALL4-辅阻遏物的相互作用抑制了PTEN基因以及肿瘤形成。
研究人员由此得出结论，SALL4是浸润性肝细胞癌类祖亚型的标志。由于正常健康人肝脏内SALL4表达缺失，因此SALL4可作为肝细胞癌靶向治疗的潜在靶点。
SALL4早期筛查有助于肝细胞癌患者的积极治疗
新加坡国立大学癌症科学研究所的科学家得出的最新研究成果发现：SALL4有助于肝细胞癌患者的早期筛选，并进行提高生存率的积极治疗，肝细胞癌是肝癌的一种主要类型。研究者也提出了一种使SALL4（一种干细胞基因）失活的方法，来杀灭肝癌细胞及阻止癌细胞形成。
新加坡国立大学的研究团队由新加坡癌症科学研究所的主任DanielTenen教授带领，这项研究由波士顿布莱根妇女医院、国立大学医学组织、香港玛丽医院、贝尔法斯特女王大学及哈佛干细胞研究所协同实施。这项研究已经申请了2项专利，这个团队的研究成果于2013年6月13日发表于著名的新英格兰医学期刊。
这个研究成果可能会促进肝细胞癌的个体化治疗及靶向治疗的发展。因为SALL4也与其它类型的癌症如白血病及包括卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、乳腺癌和肺癌等其他实体瘤有关联，这项研究成果有助于改善这类疾病的治疗。
肝癌的高死亡率
肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因。在新加坡，它是四个最常见的癌症之一。因为大部分肝癌病例在晚期才诊断出，治疗结果不良，5年生存率低于10％。
肝癌目前的治疗仅仅是基于其临床特征。考虑到了解这种不治之症的分子发病机制的必要性，Tenen教授及其团队研究了癌症的分子特征。
在对他们研究的意义作出评论时，Tenen教授说：“手术切除是肝癌最可行的治疗方法。然而，只有早期肝癌是可切除的，大部分肝细胞癌在晚期阶段才被发现，并且是不可切除的。联合化疗很多年前已经被用于肝癌的治疗，但是整体生存率并没有出现很大的改善。目前迫切需要解决的是开发更有效的靶向治疗，这正是我们研究的目的所在”。
SALL4—肝癌预后的基因标志
SALL4是一种在胎儿肝脏中大量表达的干细胞基因，但是在正常的成人肝脏中不表达。SALL4的表达尤其与更具有侵袭性的肝细胞癌亚群有关。
通过研究来自新加坡国立大学医院和香港玛丽医院的400名肝癌患者的组织样本，这个国际团队的科学家发现：10％~20％的肝癌患者表达高水平的SALL4，但是50％的患者表达低水平的SALL4。
因此这个团队确立SALL4为肝细胞癌预后的一个独立的标志物，这对于这种疾病的处理是很重要的。检测到表达SALL4的患者应该尽可能地给予更积极的治疗，因为他们的病情会更危重。
靶向治疗
在这项研究中，科学家们也确认出SALL4在肝肿瘤形成中的作用。通过敲除SALL4，科学家们发现，肝癌细胞更容易发生细胞凋亡，而且不易形成肿瘤。这个团队在使用治疗肽后，在实验环境中成功地阻断了SALL4表达，这个方法杀死了肝癌细胞及阻断了肿瘤形成的能力。
目前，这个团队正在开发一种筛选试验，发现与这种肽作用相似的小分子物质，籍此希望开发出有可能治疗肝癌的药物。
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