葛均波院士：回顾2011年冠心病重点研究
2012-03-04 MedSci MedSci原创
作者：复旦大学附属中山医院心内科 葛均波 2011年冠心病领域相关的几大临床试验研究（PRECOMBAT、RIVAL、ISAR-CABG及SATURN等）取得了实质性进展， 冠心病诊治的众多临床试验结果都对我们的理念产生极大的改变，这些新观念、新技术对我们的操作具有很重要的现实指导意义。葛均波院士回顾了2011年冠心病治疗的热点问题和重要研
作者：复旦大学附属中山医院心内科 葛均波
2011年冠心病领域相关的几大临床试验研究（PRECOMBAT、RIVAL、ISAR-CABG及SATURN等）取得了实质性进展， 冠心病诊治的众多临床试验结果都对我们的理念产生极大的改变，这些新观念、新技术对我们的操作具有很重要的现实指导意义。葛均波院士回顾了2011年冠心病治疗的热点问题和重要研究结果。
1、冠脉介入治疗：关注策略选择
PRECOMBA研究：DES对无保护左主干病变血运重建安全有效
作为继心脏外科与介入治疗狭窄冠脉（SYNTAX）研究后的又一比较药物洗脱支架（DES）与冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗左主干病变的前瞻性、随机对照试验，2011年美国心脏病学会（ACC）年会上发布的CABG与西罗莫司洗脱支架治疗左主干病变比较（PRECOMBAT）研究纳入了600例无保护左主干病变（ULMCA） 患者，随机分为西罗莫司洗脱支架（SES）置入组和CABG组。研究的主要终点为随访1年的主要心脑血管不良事件[MACCE，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中及缺血驱动的靶血管血运重建（TVR）]发生率。1年和2年随访结果显示，与CABG组相比，SES组的MACCE发生率和次要复合终点（死亡、心肌梗死或卒中）发生率均无显著差异。在亚组分析中，与SYNTAX研究相似，介入治疗组多支病变者中MACCE发生率较高，单纯左主干病变行介入治疗者获益较多。
2011 年美国经导管心血管治疗会议（TCT）上发布的PRECOMBAT-2研究对ULMCA中依维莫司洗脱支架（EES）与SES及CABG的疗效进行了比较。研究将334例采用EES经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗无保护左主干冠状动脉病变的患者与PRECOMBAT研究SES组和CABG组的治疗效果进行比较。主要观察终点为2年主要不良心脏或脑血管事件发生率。结果显示，2年的死亡、心肌梗死及卒中发生率在三组间无显著差异；CABG组TVR发生率低于EES和SES组；主要不良心脏或脑血管事件发生率和其他独立终点的发生在EES组和SES组间无显著差异。
对于ULMCA血运重建，选择何种策略是临床医师经常面对并且必须做出正确决择的问题，关于DES与CABG的争论由来已久。PRECOMBAT研究提示，两种方案治疗ULMCA的有效性和安全性几乎一致，DES可作为除CABG外的另一安全有效选择。考虑到PCI器械和技术的快速发展，DES在治疗 ULMCA方面可能会获得更多经验，因而可能具有更好的应用前景。
2、RIVAL及RIFLE STEACS研究：选择经桡动脉或经股动脉途径视情况而定
作为目前最大规模的冠脉血管造影术及介入治疗的随机、多中心临床试验，2011年在ACC年会上发布的桡动脉和股动脉入径冠脉介入治疗对比（RIVAL）研究共纳入7021例患者，随机分为经桡动脉或经股动脉途径，主要复合终点为死亡、心肌梗死、脑卒中和术后30天非CABG相关出血事件。RIVAL研究结果显示，与经股动脉途径相比，经桡动脉途径治疗的患者主要终点无明显差异，血运重建成功率相近，但大血管处并发症发生率明显降低。
2011 年在TCT上发布的经桡路径和经股路径治疗ST段抬高急性冠脉综合征比较（RIFLE STEACS）研究，共纳入1001例须行直接PCI的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，随机分为经桡动脉或者经股动脉途径治疗。研究的主要终点为出血和MACCE（心源性死亡、心肌梗死、TVR和脑卒中）发生率。结果为，随访30天时，桡动脉组的出血发生率较股动脉组明显降低（7.8%对 12.2%），MACCE发生率亦明显降低（7.2%对11.4%），后者主要归因于心源性死亡减少（5.2%对9.2%）。多因素回归显示，桡动脉途径治疗是临床预后改善的独立预测因素。
对于上述结果，须辩证地看待。一方面，经桡动脉与经股动脉途径行PCI均安全、有效；经桡动脉途径提供了一种治疗选择，可以有效降低术后血管并发症发生风险，并且，随着经桡动脉途径的操作技术水平提高，其有望带来更多临床益处。但另一方面，我们也应警惕，研究结果可能会使年轻介入医师走向误区，致使其在入路不同、效果相同的情况下，倾向于选择经桡动脉PCI而忽视了经股动脉治疗的传统优势。经桡动脉与经股动脉各有利弊，对不同特点的人群应采用不同途径。 RIVAL研究中，经桡动脉途径的优势在STEMI患者中更加明显，这可能主要归因于出血事件给STEMI高危组带来的临床问题更严重，而降低出血发生率是桡动脉途径的最大优势；此外，在RIVAL研究中，77%的患者治疗使用的是6F鞘管，这就限制了经桡动脉PCI的更广泛应用。因而，笔者建议，在需要更大内径鞘管操作时，或者处理一些分叉、弥漫/钙化、复杂病变及手术时间延长时，选择经股动脉途径可能更合适。
3、ISAR-CABG研究：DES为SVG病变安全选择
2011 年ACC年会上发布的DES与金属裸支架（BMS）在治疗应用大隐静脉行冠状动脉搭桥术后的桥血管病变中的比较（ISAR-CABG）研究，是目前规模最大的比较两种支架对旁路隐静脉桥血管病变不良临床事件影响的随机、多中心临床研究，纳入610例既往接受CABG治疗后隐静脉桥血管（SVG）出现至少一处病变者，随机置入DES或BMS。主要终点为随访1年MACCE，次要终点为1年时死亡率、心脏事件、美国学术研究联合会（ARC）定义的支架血栓及损伤相关血运重建。结果为，1年时DES组MACCE发生率显著低于BMS组（15.4% 对22.1%），次要终点事件方面，DES组TVR发生率显著下降 （7.2%对13.1%），两组的死亡率和心肌梗死发生率无显著差异，受试者中仅DES组有1例支架内血栓形成，两组亦无显著差异。
由于其管径长、易于获取与缝合，SVG最先并被广泛用于CABG术中，但由于移植物在局部可导致动脉粥样硬化性病变，故术后狭窄、闭塞发生率较高，并成为 CABG后1个月～1年期间心绞痛复发的主要原因，其中以移植桥血管吻合口狭窄为主。选择何种策略行再次血运重建一直困扰临床医师。由于再次CABG常带来更高的发病和死亡风险，因此PCI成为处理桥血管病变的主要手段。既往研究证实，DES治疗冠脉病变的效果优于BMS，但是在预防SVG病变不良临床事件方面争议较大。ISAR-CABG研究证实，DES可安全有效地用于SVG病变高危患者，降低严重不良事件发生风险，为临床治疗策略选择提供了更多依据。
4、SATURN研究：强化他汀治疗逆转粥样斑块添新证
4、SATURN研究：强化他汀治疗逆转粥样斑块添新证
降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是他汀稳定逆转斑块的最主要机制，大量研究已证实，他汀降低LDL-C与斑块进展程度呈负相关。2011年美国心脏学会（AHA）年会上发布的应用血管内超声研究冠脉粥样硬化：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的疗效比较（SATURN）研究为他汀强化治疗、逆转斑块的作用增添了最新有利证据，再次证实了他汀在稳定和逆转动脉粥样硬化斑块中的不可动摇地位。
SATURN 研究纳入1039 例经冠状动脉造影确诊的冠状动脉疾病患者，随机分为瑞舒伐他汀40 mg/d组和阿托伐他汀80 mg/d组，采用血管内超声检查（IVUS）比较动脉粥样硬化斑块进展情况。治疗104周结果显示：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可显著逆转斑块；瑞舒伐他汀较阿托伐他汀可更大幅度减小斑块总体积（TAV）和斑块体积百分比（PAV）；此外，瑞舒伐他汀组LDL-C降低更显著，高密度脂蛋白胆固醇（HDL- C）升高更显著。
SATURN研究表明，强化他汀治疗可使超过60%的患者斑块逆转，并且将LDL-C降至更低水平可以获得更大的消退和逆转斑块效果。因此，2011 年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）在指南中推荐的降脂目标更为积极，并且扩大了极高危人群范围，对急性冠脉综合征（ACS）和稳定性冠心病人群推荐的LDL-C目标值均为＜70 mg/dl或者降幅＞50%。强化他汀治疗除了进一步降低LDL-C外，还具有明显的抗炎、抗氧化、抗栓等作用，可改善与斑块纤维帽破裂和急性缺血事件相关的斑块稳定性，从而影响及干预动脉粥样硬化的自然进程。
5、 AIM-HIGH研究：烟酸治疗升高HDL-C的心血管获益受质疑
传统的观念为，作为具有心血管保护意义的HDL-C，其血清水平每增加0.2 mmol/L（约相当于7.74 mg/dl），冠心病发生风险将降低30%，但关于升高HDL-C可降低心脑血管疾病发生风险仍缺乏大型临床研究证实。2011年AHA年会上发布的低 HDL/高甘油三酯的代谢综合征患者动脉粥样硬化血栓形成干预研究：对全球健康状况的影响（AIM-HIGH研究）颠覆了传统观念。
AIM- HIGH研究共纳入3414例低HDL-C及高甘油三酯的稳定性冠心病患者，予以辛伐他汀治疗，对LDL-C水平未达标者加用依折麦布10 mg/d以使LDL-C降至80 mg/dl以下，在此基础上随机分为缓释型烟酸组（1500～2000 mg/d）或安慰剂组。主要复合终点包括心肌梗死、缺血性卒中、冠心病死亡、ACS所致住院或缺血症状所致血运重建。结果显示，烟酸对血脂有改善作用，随访2年时，烟酸组HDL-C自35 mg/dl明显升高至42 mg/dl，甘油三酯自164 mg/dl明显降至122 mg/dl，LDL-C水平自74 mg/dl降至62 mg/dl；但在随访3年时，尽管烟酸使HDL-C水平显著升高，并降低甘油三酯及LDL-C，但烟酸组与安慰剂组的主要终点事件发生率无显著差异，且烟酸组还表现出无法解释的缺血性卒中风险小幅度升高，基于此结果，该研究提前终止。
LDL-C一直被作为血脂异常药物干预的主要靶点，但有研究显示，心血管疾病患者及高危人群经充分他汀治疗并LDL-C达标后仍存在较高的剩留风险，而HDL-C降低和甘油三酯升高被认为是导致上述剩留风险的主要因素，因而升高HDL-C成为具有希望的治疗新靶点。AIM-HIGH研究结果却提示，通过烟酸治疗升高HDL-C和（或）降低甘油三酯水平以降低心血管风险的策略可能是徒劳的。因而，基于现有的研究结果，在更多研究证据出现前仍应继续坚持以他汀治疗降低LDL-C为基本、以减少不良心血管事件为主要目的的血脂干预策略。
6、抗栓治疗：理念更新
PRODIGY研究：延长双联抗血小板治疗未获明显疗效
药物洗脱支架（DES）的晚期不良事件尤其支架内血栓发生率较金属裸支架（BMS）增加，过早停用双联抗血小板治疗（DAPT）是主要因素之一。
2011 年ESC年会上支架诱导内膜缓慢增生后DAPT延长（PRODIGY）研究，对2000例计划接受冠状动脉血管成形术的患者置入DES或BMS后随机予6 个月或24个月DAPT。结果为，2年时24个月组与6个月组在死亡、脑血管意外或支架血栓形成发生率方面无显著差异，但长疗程组发生美国学术研究联合会（ARC）定义的5、3或2型出血风险、心肌梗死性溶栓疗法试验（TIMI）定义的大出血和输血率均显著增高。
该研究提示，DES置入术后，DAPT延长至24个月预防不良心脏事件的效果不优于6个月疗程治疗，并可能增加出血事件。DES置入后DAPT时限（REAL LATE/ZEST LATE）研究及依维莫司和西罗莫司洗脱支架术后DAPT随机对照（EXCELLENT）研究均显示，延长DAPT治疗不能明确增加临床获益，且致出血事件增多、医疗经济成本增加。PRODIGY研究结果与上述研究相似，且设计上囊括面广、随访率高、研究对象用药依从性好，在一定程度上更能反映真实世界的临床实践，对DES时代DAPT最佳治疗有一定指导意义。
7、BRIDGE研究：坎格雷洛在CABG围手术期患者中作用仍待评估
ADP受体P2Y12短效可逆性阻滞剂坎格雷洛与标准治疗达到血小板抑制最佳治疗的比较（CHAMPION PLATFORM） 研究提示，经皮冠状动脉介入术（PCI）术前给予坎格雷洛不能较安慰剂有效减少主要缺血事件。
2011 年美国经导管心血管治疗会议（TCT）上，坎格雷洛在等待心脏手术患者中疗效和安全性（BRIDGE）研究探讨了其在ACS患者搭桥术前过渡治疗中的作用。研究纳入210例置入支架并中断噻吩并吡啶类药物治疗、等待外科搭桥术的ACS患者，随机分为坎格雷洛组或安慰剂组。结果显示，围手术期坎格雷洛可有效维持血小板活性＜240 PRU，其比例高于安慰剂组；严重冠状动脉旁路移植术（CABG）相关出血发生率两组相似。关于术前出血，两组严重出血无差异，坎格雷洛组轻微出血增多。
BRIDGE 研究表明，坎格雷洛因短效的药代动力学特点，在ACS患者停用噻吩并吡啶后至CABG术前可有效抑制血小板活性，从而达到降低血栓风险的目的。安全性方面，尽管术前轻微出血事件有增加，但严重出血无明显差异，故坎格雷洛在ACS患者CABG术前过渡治疗中的地位尚需更大规模研究评估。
8、ATLAS ACS 2-TIMI 51：利伐沙班联合抗血小板减少ACS心血管事件
2011年AHA年会上，ACS患者中应用阿司匹林联合/不联合噻吩并吡啶标准疗法加抗Xa因子治疗降低心血管事件发生率的效果（ATLAS ACS 2-TIMI 51）研究探讨了直接Xa因子抑制剂对降低ACS患者心血管性死亡、心肌梗死和卒中的作用。
该研究纳入15526例患者，随机分为利伐沙班组或安慰剂组。主要疗效终点为预防心血管性死亡、心肌梗死和卒中，主要安全性终点为CABG无关的TIMI大出血。结果显示，标准抗血小板治疗（小剂量阿司匹林联合或不联合噻吩并吡啶类药物）联合利伐沙班治疗ACS患者的主要疗效终点优于联合安慰剂，显著降低支架内血栓发生率，主要终点风险、心血管性死亡率、全因死亡率均显著降低。安全性方面，利伐沙班组出血率、大出血事件发生率均显著高于安慰剂组，但致死性出血风险未增加。
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