对抗超级细菌的超广谱抗生素“泰阁”（替加环素）在中国上市

近日，新一代超广谱抗生素“泰阁”（替加环素）正式在我国上市。泰阁是一款抗多重耐药菌的静脉注射用抗菌药，不易产生耐药性，适用范围更广，可以治疗多种现有抗生素无效的耐药菌感染，甚至包括了谈之色变的“超级细菌”。

上海市复旦大学附属中山医院感染科胡必杰主任介绍说，近年来，临床抗感染治疗面临的挑战不断增加。由多重耐药菌引起的院内感染严重影响了医疗安全和患者安全，已经成为医院感染的重要挑战。

胡必杰说，由多重耐药菌引起的感染主要类型包括泌尿道感染、外科手术部位感染、医院获得性肺炎、导管相关血流感染等，具有病情复杂、治疗难度大等特点。

有关监测数据显示，医院内检出的金黄色葡萄球菌对新青霉素和头孢菌素的耐药率高达70％；大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌对第三代头孢菌素的耐药率超过50％，对氟喹诺酮耐药的大肠杆菌约65％。多重耐药菌院内感染已成为延长患者住院时间、增加医疗费用和导致患者死亡的重要原因，如治疗不及时，甚至可能引发患者死亡。

小知识：

替加环素［Tigecycline商品名TYGACILTM(美国惠氏药物公司开发)］是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，美国食品药品管理局（FDA）于2005年6月批准上市的新药。

　替加环素英文名Tigecycline，tygacil

　　别名 9－叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，丁甘米诺环素

　　化学名 (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,1

替加环素

0,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺

　　CAS RN：220620-09-7

　　本品是首个被批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素。其结构与四环素类药物相似。2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染（cSSSLs）和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。 本品在国内尚处于临床研究，申报生产阶段。

适应症

　替加环素被批准用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。另外本品的新适应症——社区和医院获得性肺炎正在审批过程中。

　　在临床试验中，替加环素引起的最常见不良事件为恶心和呕吐，其发生时间通常在治疗头1～2天之内，程度多为轻中度。在阳性药对照临床试验中，复杂皮肤和皮肤结构感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为35%和20%；应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为8．9%和4．2%。复杂腹内感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为25．3%

替加环素

和19．5%；应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为20．5%和15．3%。

药理优势

　　替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。但替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。说明本品抗细菌耐药性的能力优于其它四环素类药物。替加环素的抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，体外实验和临床试验显

示，替加环素对部分需氧革兰氏阴性菌（如弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鲍曼氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、克氏枸橼酸杆菌、产气肠杆菌、出血败血性巴斯德菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽寡养单胞菌等）敏感。铜绿假单胞菌对替加环素耐药。

　　替加环素给药后有22%以原形物经尿液排泄，其平均消除半衰期范围为27小时（单剂量100mg）～42小时（多剂量）。

药理特点

替加环素

　抗菌谱广

　　临床研究表明，替加环素可用于大肠埃希氏杆菌，粪肠球菌 (仅万古霉素敏感株)，金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药株)，无乳链球菌， 咽峡链球菌属 (包括咽峡链球菌，咽峡链球菌中间型和星群链球菌)，脓性链球菌和脆弱拟杆菌，费氏柠檬酸杆菌, 阴沟肠杆菌, 大肠埃希氏杆菌, 产酸克雷伯菌, 肺炎克雷白菌, 粪肠球菌 (仅万古霉素敏感株), 金黄色葡萄球菌 (仅甲氧西林敏感株), 咽峡链球菌属 (包括咽峡链球菌，链球菌中间型和星群链球菌), 脆弱拟杆菌, 多形拟杆菌,单形拟杆菌, 普通拟杆菌, 产气荚膜梭菌, 微小消化链球菌等引起的成人腹内感染（cIAI）和复杂皮肤及其软组织感染（cSSSI）。

　　不易产生耐药性

　　研究表明，替加环素能克服限制很多抗生素使用的两种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护。因此，替加环素适用范围会更广。

　　半衰期长

　　单次用药半衰期约27小时，多次用药半衰期约42小时。因此，每12小时用药一次，使用比较方便。

　　用量较小

　　参考惠氏临床试验数据,给予替加环素(初始剂量100mg，维持剂量50mg，每12h

替加环素

)，对照组静脉注射万古霉素联合氨曲南(1g/2g，每12h)或亚胺培南/西司他汀(“泰能”200~500 mg/200~500mg[按照体重和肌酐清除率]，每6h给予维持量)，疗程相近，两组比较，疗效相当，替加环素甚至较好，但无统计学差异。替加环素用量极低。

作用机制

　　替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素（米诺环素）的衍生物。四环素类药物的作用机制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。

　　替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12小时使用一次即可。

　　替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。但替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。说明本品抗细菌耐药性的能力优于其它四环素类药物。替加环素的抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，体外实验和临床试验显示，替加环素对部分需氧革兰氏阴性菌（如弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鲍曼氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、克氏枸橼酸杆菌、产气肠杆菌、出血败血性巴斯德菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽寡养单胞菌等）敏感。铜绿假单胞菌对替加环素耐药。

　　替加环素给药后有22%以原形物经尿液排泄，其平均消除半衰期范围为27小时（单剂量100mg）～42小时（多剂量）。

药物相互作用

　体外研究显示，替加环素不会抑制细胞色素P450酶系介导的代谢。在单剂量临床研究中，未发现替加环素会明显影响华法林的临床疗效（国际标准化值，INR），华法林也不会影响替加环素的药代动力学特性。

不良反应

　　在临床试验中，替加环素引起的最常见不良事件为恶心和呕吐，其发生时间通常在治疗头1～2天之内，程度多为轻中度。在阳性药对照临床试验中，复杂皮肤和皮肤结构感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为35%和20%；应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为8．9%和4．2%。复杂腹内感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为25．3%和19．5%；应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为20．5%和15．3%。

注意事项

　　对并发性腹内二级感染，临床上出现肠穿孔的病人，用本品应特别谨慎与其他抗生素药物一样，可引起非敏感生物体过度生长，如真菌，在治疗过程中要随时注意监测，一旦发生双重感染，必须采取适当措施。

　　在尚未确诊之前，切勿盲目使用替加环素。本品只能治疗细菌感染，不能治疗病毒感染。

　　间歇式不规则用药，或者不完成整个疗程均可能发生降低治疗的效果，增加抗药性产生，甚至今后不能用本品或其他抗生素来治疗。如果本品与华发林伍用，应注意监测凝血酶原时间及其他适当的抗凝血试验。

　　怀孕女性若应用替加环素可能会对胎儿造成损害。在牙齿发育过程中（包括妊娠后期、婴儿期和8岁以前幼儿期）应用替加环素可使婴幼儿牙齿变色（黄色或灰棕色）。

　　替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素，具有超广谱的抗菌活性，包括革兰阳性和革兰阴性的好氧菌及厌氧菌等临床分离的重要致病菌。

　　替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护两种耐药机制产生的作用,不易产生耐药性。其广泛的组织分布和较长的清除半衰期的药动学性质令人乐观。

　　用于肾功能紊乱患者及需进行血液透析患者时，不必进行剂量和时间上的调整。替加环素已被美国FDA正式批准用于治疗复杂性成人腹腔感染和复杂皮肤及其软组织感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。

　　临床耐受性好，常见不良反应为恶心、呕吐和腹泻，其它不良反应少见。因此对相应的适应症给药，其可以达到比较好的治疗效果，而其所带来的不良反应相对来说轻微。

用药剂量

　替加环素为一种橙色冻干粉针，规格为50mg。替加环素的推荐初始剂量为100mg，维持剂量为50mg，每12小时经静脉滴注一次；每次滴注时间约为30～60分钟。替加环素治疗复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染的推荐疗程均为5～14天，具体时间应根据患者病情严重程度、感染部位和患者临床表现而定。轻中度肝功能损害患者（Child pughA级和Child pughB级）、肾功能损害患者或者血液透析患者均无需调整给药剂量；重度肝功能损害患者（Child pughC级）的推荐初始剂量仍为100mg，维持剂量降低至25mg，每12小时一次。

市场前景

　临床研究数据表明，替加环素具有广谱抗菌的作用，且能有效地对抗耐药性细菌尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus 简称 MRSA）感染。另据ECCMID所提供的一项对重症监护病房感染的研究数据显示，替加环素对大多数常见的包括耐药菌株在内的分离病原菌（除铜绿假单胞菌外）的感染具有很好的疗效。基于此，替加环素毫无疑问地将成为超级抗生素。

　　目前，尽管市场中已有几种抗菌药物可用来治疗耐药性细菌感染，如辉瑞公司的利奈唑烷、King公司的奎奴普丁+达福普汀的复方制剂和Cubist公司新近被批准上市的达托霉素。但这几种药物与细菌耐药发展的汹汹势头相比还显得远远不够，而且，长期使用利奈唑烷可能会导致骨髓抑制，于是耐受性问题限制了其使用。奎奴普丁+达福普汀的复方制剂仅有注射一种给药途径，这为其医院外治疗带来了不便；此外，这些药物并非对所有的耐药菌株有效。

　　根据ECCMID的数据显示，单一使用替加环素对全球重症监护病房的住院患者常见的感染具有广谱抗菌疗效。替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12小时用一次即可。最常见的不良反应为恶心（29.5%）和呕吐（19.7%）。

　　据中国药学会科技开发中心全国医药经济信息网（以下简称“CPN”）对2005年全国16个重点城市257家医院的用药统计，全身用抗感染药物的销售金额为60亿元，位居16大类药品的第一位，占医院药品市场总份额的25%，比04年同期增长12.78%。根据CPN的推算，2005年全国全身用抗感染药的总销售金额达到300亿元。

　　替加环素集抗菌谱广，不易产生耐药性，使用方便，不良反应少而且轻等诸多优势于一身，具有极好的市场推广基础，市场潜力极大。

拓展阅读：

德用古老细菌制造强效抗生素

面对日益严重细菌耐药性，我们将何去何从?

Nature：细菌频繁交换有益基因

Chest：大环内酯类抗生素可降低急性肺损伤者死亡率

有关替加环素最新研究动态摘录

Higgins PG, Stefanik D, Page MG, Hackel M, Seifert H.In vitro activity of the siderophore monosulfactam BAL30072 against meropenem-non-susceptible Acinetobacter baumannii.J Antimicrob Chemother. 2012 Feb 1.

Park YS, Adams-Haduch JM, Shutt KA, Yarabinec DM 3rd, Johnson LE, Hingwe A, Lewis JS 2nd, Jorgensen JH, Doi Y.Clinical and Microbiologic Characteristics of Cephalosporin-Resistant Escherichia coli in Three Centers in the United States.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan 30.

Jean SS, Hsueh PR.Current review of antimicrobial treatment of nosocomial pneumonia caused by multidrug-resistant pathogens.Expert Opin Pharmacother. 2011 Oct;12(14):2145-8.

Larson KC, Belliveau PP, Spooner LM.Tigecycline for the treatment of severe Clostridium difficile infection.Ann Pharmacother. 2011 Jul;45(7-8):1005-10.