心血管疾病低危患者是否应使用他汀类药物？

  　　北京大学人民医院心血管内科 顾文多（译）刘靖（校）

　　关于心血管疾病一级预防应用他汀类药物的一项综述可能改变10年风险小于10%患者的治疗指南。John Abramson及其同事认为他汀类药物对于此类患者没有总体健康获益，相关指南不应被扩大化。

　　关于一级预防应用他汀类药物的2013 Cochrane综述认为，他汀类药物可减少心血管低危人群（10年风险小于10%）的全因死亡及心血管事件发 生率，而并未增加不良事件的风险。而就在之前两年，Cochrane综述认为现有证据不支持在10年心血管风险小于20%的患者中应用降低胆固醇的他汀类 药物：“只有有限证据显示在心血管疾病的一级预防中应用他汀类药物具有成本效益并改善患者的生活质量。对心血管低危人群处方他汀类药物进行一级预防需谨 慎”。这个结论与2006-2008英国国家医疗保健优选研究所（NICE)指南和2011年更新的美国心脏协会(AHA)女性心血管疾病预防指南一致， 上述指南推荐他汀用于10年风险在20%或更高的患者。

　　若使用QRISK2评分估算风险，根据2011年标准，女性50岁时只有2%、60岁时只有16%适用于他汀类药物治疗（10年心血管疾病风险 ≥20%）。对于男性，50岁时有9%、60岁时有48%适用于他汀类药物。但是根据提出的2013年标准，任何风险水平都不应被排除在他汀类药物的治疗 之外。这就产生了新的问题：是否所有50岁以上的人都需要治疗？我们认为，证据并未显示低危人群中他汀类药物获益超过危害，因而该组人群的治疗建议不应当 被改变。

　　Cochrane为何更改建议？

　　尽管2013年综述新纳入了4项临床试验的结果，但并未在本质上改变此前已证明的他汀类药物治疗的效应。该建议的改变基于胆固醇治疗试验(CTT)协 作组2012年发表的一项汇总分析。建立协作组的目的在于对他汀类药物相关临床试验的病人数据进行汇总分析，以了解药物对非汇总性的结局（如心肌梗死）和 单个试验无法充分评价的亚组人群的效应。

　　2012年的汇总分析收集了2009年底前发表的27项临床试验的数据，旨在评估在低危人群（被定义为5年风险小于10%）亚组中他汀类药物降低胆固 醇的“总体净获益”。该组人群的平均5年风险为2.6%。作者的结论认为，无论基础风险水平如何，他汀类药物每降低低密度脂蛋白胆固醇1.0 mmol/L，全因死亡显著降低达9.1%，主要血管事件，包括主要冠状动脉事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）、脑卒中和冠状动脉血管重建显著降低达 20%。作者计算出，他汀类药物降低LDL-C 1.0 mmol/L，在低危人群中每1000人治疗5年可以避免11例主要心血管事件的发生。他们认为，他汀类药物在低危人群中的显著获益大大超过了其任何已知 的危害。

　　审查数据

　　尽管这些数据听起来不错，但对数据的进一步审查引发了关于获益和危害的问题。在他汀类药物临床试验中，最包罗万象、不易产生偏倚的终点事件是全因死 亡。它极少被误判，不太容易出现病因不明。我们使用了CTT汇总分析中图3的数据来计算低危患者（5年风险＜5%及5%~10%）的全因死亡率。我们的计 算（见表1）显示，他汀类药物对于该组患者的全因死亡无显著效果（相对风险=0.95，95%可信区间0.86~1.04）。

　　除了全因死亡率，心血管“硬”终点（心血管疾病死亡、心肌梗死和脑卒中）是最可靠的，因为它们在判定中最大限度降低了主观因素的影响，不易产生偏倚。 这些硬终点极为重要，原因在于它们持久影响患者的生活。一些研究，包括CTT的报告，通过纳入“软”终点，如冠状动脉血管重建来提高统计效能。但是血管重 建发生率不够精确，因为冠状动脉介入的临界值有地区差异，并且临床试验中治疗的分配多数是“非盲”的，这在分配到他汀类药物治疗组患者的总胆固醇和低密度 脂蛋白胆固醇水平下降的情况下就更加明显。所有终点，尤其是主观决定的终点，都被证明存在“非盲”导致的偏差，除了全因死亡率。

　　在CTT汇总分析中，对于5年风险小于10%的低危患者，35%的“主要血管事件”都是血管重建术。相反的，65%的主要血管事件为“硬”事件（主要 冠状动脉事件和脑卒中），因此，低危患者使用他汀类药物治疗5年，硬性心血管事件每1000人减少7.15(0.65×11)例。换句话说，为了避免1例 主要冠状动脉事件或者脑卒中，需治疗140名低危患者，而全因死亡率没有任何下降。对于极低危患者（未来5年风险＜5%），心肌梗死和脑卒中的5年风险绝 对降低程度为0.6%。这意味着为了避免1例硬性心血管事件的发生，需治疗167名此类患者。

　　治疗对总体健康净效益的最佳指标为包括全因死亡、入院率、住院延时、癌症或永久残疾在内的严重不良事件总数量。尽管可以使用患者资料，CTT汇总分析 没有考虑他汀类药物造成的严重不良事件。在纳入汇总分析的5个大型试验中，只有3个试验（JUPITER、ASCOT和LIPID）报告了严重不良事件的 数据，均未发现他汀类药物与不良事件减少相关。

　　2013 Cochrane综述主要依据仅纳入已发表数据的早先两个综述，得出他汀类药物组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似。以心血管事件下降为基础的成本效益 分析，若不考虑全因死亡率，是没有意义的——所有的事件都代价惨重。此外，在5年心血管风险小于10%的患者中，全因死亡率未下降，也无证据表明总体严重 不良事件的发生率有所降低，净获益-危害方程中总体获益为零（严重心血管事件的轻微下降被其他严重不良事件的非特异性增加所抵消），并且忽略了临床试验和 观察性研究中显示出的危害证据。一项回顾性队列研究发现，由于他汀类药物治疗相关的不良事件，18%的患者中断治疗（至少是暂时）。40%不良事件与肌肉 骨骼症状相关。

　　己知的危害

　　肌病

　　CTT汇总分析中报告，他汀类药物相关肌病的过度风险为5年每1000人中为0.5-伤害所需治疗人数(NNH)为2000。但是，一项美国国家健康 与营养调查数据库的横断面分析显示，他汀类药物使用者中肌痛的发病率比不使用者高50%。绝对来讲，肌痛的增加是临床试验报道的100倍以上，53例 /1000人，NNH=19。一项包含了13 626例他汀类药物服用者和32 636例对照的回顾性队列研究发现，他汀类药物服用者中总的肌肉骨骼紊乱发生率更高（比数比1.19，95%可信区间1.08~1.3）、损伤更多（比数 比1.13，95%可信区间1.05~1.21）。在他汀类药物服用者中肌肉骨骼紊乱与损伤的NNH分别为47和37。

　　一项随机对照试验发现，与19名安慰剂治疗的受试者相比，辛伐他汀40 mg治疗的18名超重或肥胖的受试者经12周运动训练后心肺适应度改善的程度被明显削弱，相应的数字分别为10%和1.5%，P＜0.005。

　　糖尿病

　　CTT作者报告，服用他汀类药物新发糖尿病的相对风险增加10%，即每1000名服用他汀类药物5年的患者中，会新增5例糖尿病。然而JUPITER 试验的数据显示，医师报告的他汀类药物治疗相关的糖尿病总体风险增加了25%，按照1000名服用他汀类药物1.9年的女性中新发糖尿病的估计值11计 算，女性中增加50%，是CTT报告的频率5倍多。对JUPITER研究中他汀类药物增加糖尿病的可能解释包括：该研究人群糖尿病的危险因素更多，药效 （更强）相关风险更高，以及新发糖尿病诊断率增加。即使在JUPITER研究中，新发糖尿病的诊断主要基于医师的报告，而非研究相关的监测，这提示在一些 临床试验中存在新发糖尿病诊断率偏低可能。妇女健康倡议( Women's Health Initiative)的观察性数据显示，对于绝经妇女，他汀类药物相关的新发糖尿病风险增加了48%。

　　其他

　　他汀类药物治疗与诸多不良事件相关，包括肝功能障碍、急性肾衰竭、白内障；认知症状、神经病变和性功能障碍；精力下降和劳累性疲乏；精神症状，如抑郁、健忘、精神错乱和攻击行为。好的一面是，他汀类药物可降低食道癌的风险。

　　研究数据的局限性

　　所有纳入CTT汇总分析的随机对照研究均由他汀类药物的生产商资助。近期的Cochrane综述发现厂商资助的研究比非商业赞助的研究更易报告出对他汀类药物有利的疗效和安全性结果与结论。

　　临床试验中他汀类药物副作用轻微的可能机制有：将高达30%患有伴发疾病（例如肝脏、肾脏、肌肉和炎症性疾病）的患者排除在外，随机化前导入期不耐受 他汀类药物的患者也被排除，10%的脱落率，未对特异性潜在不良事件（如肌病和认知功能改变）进行评价，以及对不良事件（包括严重不良事件）不确定和有选 择地报告。

　　Cochrane作者承认，这些试验对不良事件的报告通常较差，“既未能提供不良事件种类及严重性的细节，也未能报告对健康相关生活质量的影响”。尽 管如此，2013年综述总结认为，即便缺乏高质量的证据，目前也“不大可能”存在他汀类药物相关重大的威胁生命的危害。但是，纳入CTT汇总分析的由商业 赞助的随机对照试验与非商业赞助的研究所报告的不良事件发生频率的巨大差异表明，对于他汀类药物所致的危害不能仅由厂商来确定。

　　除此之外，由于随机化前筛选程序涵盖了对治疗顺应性的监测，这就导致了纳入CTT汇总分析的5项里程碑试验的他汀类药物依从性高达70%~94%，使 得他汀类药物在临床试验中的获益可能被夸大。在以社区为基础的药物应用研究中，至少50%的患者在1年内中断了他汀类药物治疗，在65岁以上的老人一级预 防应用他汀类药物治疗的依从性在2年后只有25%。

　　底线

　　利用2012年CTT汇总分析的数据，我们的计算显示对低危患者（5年风险＜10%）他汀类药物治疗5年，每治疗140名可以预防1例严重心血管事 件。在低危人群中，他汀类药物治疗并不能降低全因死亡或者严重疾病的发生，并且其副作用的发生率为18%，其中既有轻微、可逆的副作用，也有严重、非可逆 的副作用。对降低胆固醇治疗指南中的建议扩大化，将低危人群纳入他汀类药物治疗范畴，将不必要地增加不良反应而未能提供总体健康获益。

　　从药物经济学角度来看，将普通他汀类药物的治疗扩大到数以百万计的低危人群，将会增加药物费用达每人每天1美元或更多，且没有净健康获益。进一步讲， 如果降脂治疗在低危患者中成为常规，更新更贵的降脂药物，如正在进行临床试验的载脂蛋白B(Apo-B)反义药物和PCSK9抑制剂可能会扩大应用指征。

　　企业赞助的心血管预防临床试验主导产生了大量科学证据，但却在很大程度上限制了医生对药物治疗的干预作用。与其遵照临床指南为低危人群处方他汀类药 物，医生不如提供更深层次的服务，解释他汀类药物治疗的获益程度和危害的不确定性，与患者探讨那些流行病学证据，即行为危险因素（包括吸烟、缺乏锻炼和不 健康的饮食）导致了80%的心血管疾病的发生（框图）。

　　来源：Should statins be prescribecl to people at low risk of cardiovasculalr disease. BMJ中文版

类似争鸣：

Statins for people at low risk of cardiovascular disease. Wald N et al. Lancet. (2012)

Statins for people at low risk of cardiovascular disease. Zomer E et al. Lancet. (2012)

Statins for people at low risk of cardiovascular disease. Mascitelli L et al. Lancet. (2012)

van Staa TP, Smeeth L, Ng ES, Goldacre B, Gulliford M. efficiency of cardiovascular risk assessment: do the right patients get statin treatment? Heart. 2013 Nov;99(21):1597-602.

Mikus CR, Boyle LJ, Borengasser SJ, Oberlin DJ, Naples SP, Fletcher J, Meers GM, Ruebel M, Laughlin MH, Dellsperger KC, Fadel PJ, Thyfault JP.Simvastatin impairs exercise training adaptations. J Am Coll Cardiol. 2013 Aug 20;62(8):709-14