郭晓蕙：妊娠合并糖尿病的管理
2012-04-27 段梦 中国医学论坛报
作者简介：郭晓蕙，北京大学第一医院内分泌科主任 大内科副主任，教授，博士生导师。中华医学会北京分会内分泌学专业委员会副主任委员，中华医学会内分泌学会第八届常委，中华医学会糖尿病学会第五届常委，糖尿病教育与管理学组组长，中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长。 妊娠糖尿病诊断标准降低 HAPO研究显示高血糖影响妊娠结局 与糖尿病合并妊娠相比，妊娠期血糖升高对胎儿的
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作者简介：郭晓蕙，北京大学第一医院内分泌科主任 大内科副主任，教授，博士生导师。中华医学会北京分会内分泌学专业委员会副主任委员，中华医学会内分泌学会第八届常委，中华医学会糖尿病学会第五届常委，糖尿病教育与管理学组组长，中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长。 |
妊娠糖尿病诊断标准降低
HAPO研究显示高血糖影响妊娠结局
与糖尿病合并妊娠相比，妊娠期血糖升高对胎儿的影响一直存在争议。为探讨妊娠期发生何种程度的糖耐量异常或血糖升高会造成不良结局，高血糖与妊娠不良结局(HAPO)研究小组对来自9个国家、15个中心的25505例妊娠女性及其所产新生儿进行了研究。结果表明，即使未达既往妊娠糖尿病(GDM)诊断标准，妊娠期血糖升高仍对胎儿有明显不良影响。虽然HAPO研究中空腹血糖水平最高组受试者的血糖仍低于既往GDM诊断标准，但与空腹血糖水平最低组相比，该组孕妇所产新生儿出生体重>第90百分位发生率(26.3%比5.3%)、首次剖宫产率(27.9%比13.3%)、临床诊断的新生儿低血糖发生率(4.6%比2.1%)和脐血C肽水平>第90百分位发生率(32.4%比3.7%)均显著升高。
GDM诊断标准降低
依据上述结果，国际糖尿病妊娠研究组(IADPSG)和美国糖尿病学会(ADA)先后在2010年和2011年更新了GDM诊断标准。更新后的标准建议，在75 g口服糖耐量试验(OGTT)检查空腹血糖≥5.1 mmol/L、1小时血糖≥10.0 mmol/L或2小时血糖≥8.5 mmol/L 3个诊断节点中，任一点血糖值异常即可诊断为GDM。新的诊断标准还对孕期及产后糖尿病筛查建议做了更新，建议对于具有高危因素的孕妇，应在孕期首次产前检查时采用普通糖尿病诊断标准筛查孕前未诊断的2型糖尿病，如果正常则在妊娠24~28周进行75 g OGTT(2小时)筛查，明确是否存在GDM;GDM患者应在产后6~12周筛查是否患有永久性糖尿病，如果正常，应至少每3年进行1次糖尿病筛查。
指南建议更严格控制妊娠糖尿病患者血糖
研究显示，GDM与先兆子痫、大于胎龄儿、巨大儿、剖宫产及肩难产等母婴并发症发生相关，治疗GDM可显著减少上述并发症发生。同时，GDM对胎儿远期预后也具有不良影响。有研究对GDM患者的后代进行长期随访发现，GDM母亲所产大于胎龄儿1岁时的体质指数、腰围和腹部皮肤褶皱厚度均较大，且此种趋势持续至4~7岁;11岁时，GDM组大于胎龄儿的代谢综合征发生率显著升高。鉴于妊娠高血糖对母婴具有不良影响，2011年ADA指南建议的妊娠期血糖控制目标较普通糖尿病患者更为严格：GDM患者空腹或餐前血糖水平≤5.3 mmol/L、餐后1小时血糖水平≤7.8 mmol/L、餐后2小时血糖水平≤6.7 mmol/L;孕前即患有糖尿病的患者餐前、睡前及夜间血糖水平3.3~5.4 mmol/L、餐后峰值血糖5.4~7.1 mmol/L、糖化血红蛋白(HbA1c)水平<6.0%;同时要避免低血糖发生。研究显示，尽管正常孕妇孕28~38周血糖逐渐升高，但38周餐后血糖峰值均低于6 mmol/L，妊娠期间血糖控制目标均是基于正常孕妇妊娠期间的血糖水平而制定，不要过分担心血糖控制目标过低。
尽早应用胰岛素进行妊娠高血糖管理
尚无口服降糖药获批用于妊娠合并糖尿病
尽管已有一些国外研究证实，格列本脲和二甲双胍控制GDM患者血糖有效、安全。然而，格列本脲的应用极易引发低血糖，磺脲类药物与二甲双胍可通过胎盘，且研究尚未对2种药物用于GDM患者的远期安全性进行追踪观察。迄今为止，中国国家食品药品监督管理局(SFDA)尚未批准任何口服降糖药用于妊娠期高血糖管理，而胰岛素是目前被证实可安全用于妊娠期血糖管理的药物，也是唯一被SFDA批准用于妊娠期间血糖管理的药物。
尽早应用胰岛素使血糖达标
确诊GDM后，可先行饮食控制和运动疗法，并于饮食控制3~5天后测定24小时血糖(血糖轮廓试验)。若血糖水平达标且无其他高危因素，则可每周2次测定血糖，等待分娩;若血糖水平不能达标，则可结合孕妇个体胰岛素敏感性，合理应用胰岛素;若发现饮食控制后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超标，也应开始使用胰岛素。对于孕前就患有糖尿病的孕妇，现代观点认为，几乎所有原来单纯饮食控制的糖尿病女性妊娠期间均需要应用胰岛素，对于孕前服用口服降糖药的糖尿病患者，也应在计划妊娠前停用口服降糖药并开始胰岛素治疗使血糖达标后再怀孕，以改善妊娠结局，使母婴均获益。
门冬胰岛素更适于妊娠期高血糖管理
依GDM特点寻找适宜方案
妊娠期间,由于胎盘分泌的胎盘催乳素、孕酮、雌二醇等均有拮抗胰岛素的作用，尤其妊娠中后期，随着上述激素水平的升高，拮抗胰岛素的作用也增强，从而使孕妇餐后血糖升高。即使是血糖正常的孕妇，与非孕期相比，也存在空腹和餐前血糖偏低而餐后血糖偏高的现象，而GDM患者餐后血糖升高的特点更为明显。一项纳入6例正常孕妇和10例GDM患者的研究显示，无论妊娠早期还是晚期，与正常孕妇相比，GDM患者餐后血糖均较高，且妊娠晚期尤为显著。
此外，由于妊娠期间的血糖代谢特点主要为餐后高血糖，所以餐后血糖的控制对于妊娠期间血糖管理更为重要。研究显示，无论是GDM患者还是孕前患有糖尿病合并妊娠的患者，与依据空腹血糖相比，依据餐后血糖调整胰岛素治疗方案可更好地改善血糖控制，并显著降低巨大儿、新生儿低血糖和大于胎龄儿等不良妊娠结局发生率。
另一方面，妊娠期间血糖管理应在达到严格血糖控制目标的情况下避免低血糖的发生。研究显示，分别有71%和34%的1型糖尿病患者在妊娠期间发生有临床症状的中度或重度低血糖，而经检测发现，曾发生中度或重度低血糖的1型糖尿病患者比例可高达89%和75%。尽管2型糖尿病患者妊娠期间总低血糖事件发生少于1型糖尿病患者，但夜间低血糖风险与其相似。研究显示，接受人胰岛素治疗的GDM患者无症状低血糖发生率为63%，大部分低血糖发生于夜间。
因此，妊娠期间胰岛素治疗应力求模拟正常人体生理状态下的胰岛素分泌，能够更好地控制餐后血糖，并减少低血糖发生。然而，目前广泛应用的短效人胰岛素起效较慢，作用时间较长，与正常人进餐后的胰岛素分泌模式不完全相符，控制餐后血糖效果不佳、低血糖风险增加，且需要餐前30分钟注射，降低了患者依从性。
门冬胰岛素更好地降低餐后血糖，且低血糖发生率低
一项国际性多中心、开放、随机、平行对照研究显示，与人胰岛素联合中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)相比，接受门冬胰岛素(诺和锐)联合NPH治疗的糖尿病妊娠患者餐后血糖增幅更小，整体、夜间和日间低血糖发生风险均较低(图)，表明门冬胰岛素可更好地控制餐后血糖，且低血糖风险较低。北京大学第一医院的一项研究也显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素能更快地使餐后2小时血糖达标，且低血糖发生率显著降低。
门冬胰岛素改善妊娠结局
就妊娠结局而言，研究显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素可降低不良妊娠结局发生率(婴儿夭折率为8.9%比12.1%，先天畸形率为4.3%比6.6%)，提高足月产比例(72.8%比60.9%)及成功分娩率(87.3%比79.4%)，从而改善妊娠转归。此外，门冬胰岛素不通过胎盘，分娩时脐带血胰岛素水平为零，母体和脐带血胰岛素抗体水平与接受人胰岛素治疗的孕妇相似。
门冬胰岛素应用方便
研究显示，门冬胰岛素峰值出现时间与血糖高峰一致，克服了短效人胰岛素餐前30分钟给药的不便，即使餐后15分钟注射也能达到人胰岛素餐前15分钟注射的控糖效果，有利于提高患者依从性。
尽早应用门冬胰岛素益处更大
另一项研究探讨了门冬胰岛素的应用时机。结果显示，与妊娠早期启动门冬胰岛素治疗相比，妊娠前启动治疗的糖尿病患者妊娠前、后半期和产后重度低血糖发生率均更低;且与短效人胰岛素相比，妊娠前使用门冬胰岛素的患者妊娠前、后半期重度低血糖发生率也更低，提示应尽早使用门冬胰岛素治疗。
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