疾病进展或死亡风险达51%！3类新疗法治疗结直肠癌，带来多方面生存获益

转移性结直肠癌是一种异质性疾病，与患者预后不良相关。在过去十年中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼和化疗药物trifluridine-tipiracil（FTD/TPI）一直是化疗难治性转移性结直肠癌患者的标准治疗。这两种药物都是基于全球、安慰剂对照的3期试验获批的，这些试验结果显示，与安慰剂相比，其总生存期（OS）出现了相似的统计学显著改善。

然而，这些药物提供的益处有限。在晚期患者中，存在着增加治疗选项、改进OS和减少不良反应等基本尚未满足的需求。2023年发表的3项试验帮助改变了临床实践，并完善了这些需求。相关研究于近期发表于Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology。

截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

FTD/TPI+贝伐珠单抗治疗，中位OS绝对延长3.3个月

发表于NEJM的SUNLIGHT试验，在2020年11月25日~2022年2月18日纳入二线治疗后疾病进展或不耐受、已知RAS状态、ECOG PS为0~1分、经组织学证实的转移性结直肠癌患者，并将492例患者按1:1比例随机分配接受FTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）联合治疗或FTD/TPI（n=246）单药治疗。该试验达到了主要终点，即OS有统计学意义上的显著改善，中位OS绝对延长3.3个月（试验组和对照组分别为10.8个月和7.5个月；HR 0.61，95% CI 0.49~0.77，P<0.001）。

呋喹替尼治疗，中位OS绝对延长近3个月

呋喹替尼是一款高度选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的口服抑制剂。基于在中国开展的FRESCO试验的积极结果，FRESCO-2试验进一步研究了酪氨酸激酶抑制剂呋喹替尼。

这项全球性、安慰剂对照的3期试验，纳入年龄≥18岁（日本患者≥20岁）；经组织学或细胞学确诊的转移性结直肠腺癌；接受过所有标准的化疗和靶向治疗方案；在接受FTD/TPI或瑞戈非尼治疗期间发生进展，或不能耐受相应药物治疗的患者，并将691例患者按2:1比例随机分配接受呋喹替尼（n=461）或安慰剂（n=230）治疗。

该试验达到了主要终点，即OS有统计学意义上的显著改善，中位OS绝对延长2.6个月（呋喹替尼组和安慰剂组分别为7.4个月和4.8个月；HR 0.66，95% CI 0.55~0.80；P＜0.0001）。

960 mg、240 mg sotorasib组治疗，疾病进展或死亡风险分别下降51%和42%

Sotorasib可选择性且不可逆地抑制KRAS G12C蛋白。Sotorasib+抗EGFR单抗panitumumab治疗转移性结直肠癌的疗效如何？发表于NEJM的CodeBreaK 300试验对此进行了研究。该研究纳入全球12个国家共160例KRAS^G12C突变、化疗难治性且未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的转移性结直肠癌患者，并将其按1:1:1比例随机分配接受以下3种方案中的其中一种：

• 960 mg sotorasib组：sotorasib（960 mg，每日一次）+panitumumab（n=53）；

• 240 mg sotorasib组：sotorasib（240 mg，每日一次）+panitumumab（n=53）；

• 标准治疗组：研究者选择的标准治疗，包括FTD/TPI或瑞戈非尼（n=54）。

研究分析显示，中位随访7.8个月后，960 mg sotorasib组和240 mg sotorasib组患者的中位PFS分别为5.6个月和3.9个月，而标准治疗组为2.2个月。相较于标准治疗，两种剂量的sotorasib联合方案均显著延长了患者的PFS，试验达到了主要终点。

与标准治疗组相比，960 mg sotorasib组患者疾病进展或死亡的风险下降了51%（HR=0.49；95% CI 0.30~0.80；P=0.006），240 mg sotorasib组患者疾病进展或死亡的风险降低了42%（HR=0.58；95% CI 0.36~0.93；P=0.03）。

小结

总的来说，2023年发表的这些关键研究进展，为转移性结直肠癌的治疗带来了新的选择。