病例讨论:难治性IBD合并血液系统肿瘤1例

　　患者男性53岁，主因“间断腹泻、黏液脓血便17年，血三系细胞减少3年，反复腹痛2年”入院。

　　17年前患者无明显诱因出现排黏液脓血便，4~5次/日，伴里急后重，结肠镜检查提示直肠、乙状结肠黏膜充血、糜烂、水肿，考虑溃疡性结肠炎（UC）可能性大，未行规律治疗。13年前患者脓血便症状加重，伴左下腹隐痛、里急后重，病原学及结肠镜检查后诊断为UC（慢性复发型、中度、活动期、左半结肠型）。给予美沙拉秦后，患者脓血便症状好转，但出现过敏症状，改用地塞米松灌肠（5 mg，1次/日），症状好转出院。此后10年间，患者仍间断排脓血便，定期复查结肠镜，均提示直肠、乙状结肠黏膜糜烂（图A），血管纹理紊乱，有脓性分泌物，病理检查提示UC。3年前患者出现血三系细胞减少，白细胞计数2.58×109/L，血红蛋白110 g/L，血小板计数73×109/L，经骨髓穿刺诊断为骨髓增生异常综合征－难治性贫血（MDS-RA），遂接受环孢素A及雄激素治疗。

　　　　 图 结肠与直肠内镜检查所见 图A显示直肠黏膜糜烂。图B 显示升结肠散在圆形隆起，溃疡形成。图C显示横结肠溃疡形成。图D显示降结肠可见深大纵行溃疡。图E显示升结肠可见一个累及半环周的增殖样改变。图F显示乙状结肠白色瘢痕及息肉。

　　2年前患者无诱因出现转移性下腹痛，伴发热，体温40 ℃。结肠镜检查提示：直肠散在糜烂；升结肠、横结肠散在0.5～1.0 cm圆形隆起，顶部溃疡形成（图B、C），表面覆白苔；回肠距回盲瓣5 cm处见瘢痕，阑尾开口处黏膜隆起伴糜烂，周围多发白色息肉样隆起，并融合成片，伴发红、糜烂。活检病理提示：黏膜慢性炎症，小脓肿形成，腺体坏死，未见明确肉芽肿性病变。盆腔、腹腔CT检查提示急性阑尾炎、阑尾周围炎。患者被诊断为：炎症性肠病（IBD，未分型），累及阑尾合并细菌感染？遂接受抗感染及调节肠道菌群治疗，同时还接受环孢素A及雄激素治疗MDS。

　　3个月后患者无诱因出现脐周隐痛，排黏液血便，伴发热。结肠镜检查提示：直肠、降结肠、横结肠、升结肠、回盲瓣及回肠末端均见深大纵行溃疡（图 D），表面覆白苔，周围黏膜增殖样改变。活检病理提示IBD。腹部CT检查显示：降结肠肠壁明显增厚，周围脂肪间隙密度增高，回盲部肠壁略增厚，肠系膜多发小淋巴结影。患者被诊断为克罗恩病（CD）合并MDS，遂接受甲泼尼龙（40 mg/d），腹部症状逐渐缓解后，改为口服泼尼松（50 mg/d），其后9个月逐渐减量，加用布地奈德（9 mg/d），仍有间断脓血便，地塞米松灌肠可暂时缓解症状。此期间仍继续服用环孢素A治疗MDS。服用布地奈德半年后，患者出现满月脸、水牛背等库欣（Cushing）综合征体征，体重增加11 kg，遂将药减量至3 mg，1次/日。

　　9个月前患者再次出现血便，结肠镜检查提示：直肠黏膜糜烂；升结肠可见一个累及半环周的增殖样改变，表面溃疡形成（图E）；全结肠散在多发棒状、息肉样隆起及桥状息肉，回盲瓣口僵硬，回肠末端紧邻瓣口5 cm处可见瘢痕形成，考虑CD可能性大。活检病理提示：重度黏膜慢性炎症，灶状多形核白细胞浸润，可见坏死及溃疡形成，未见肉芽肿。患者住院治疗期间复查骨髓穿刺，诊断为急性髓性白血病（由MDS转化而来）。

　　5个月前患者接受异基因造血干细胞移植，术后服用环孢素A、甲氨蝶呤、泼尼松抑制移植排异反应，并逐渐将上述药物减量。目前口服泼尼松（20 mg，隔日1次），环孢素A（早250 mg，1次/日，晚250 mg，隔日1次），甲氨蝶呤已停用。接受移植后，患者排便1~2次/日，无黏液脓血。复查结肠镜提示：直肠、结肠脾曲、升结肠瘢痕形成，全结肠散在息肉（图F），回肠末端未见异常。

　　分析与讨论

　　IBD合并血液系统肿瘤的发病率及临床特点

　　近年来，已有数篇关于IBD合并MDS或白血病的报告。据推算，IBD患者中MDS的发病率为170例/10万例，远远高于普通人群（3.5~10）例/10万例的发病率，而MDS患者IBD的发病率为550例/10万例，是普通人群的5倍。 IBD并发血液系统肿瘤的机制尚不明确，可能与免疫异常、基因易感性、染色体异常、感染以及免疫抑制剂应用有关。

　　我科也曾收集近10余年的资料，报告了9例IBD合并MDS的患者，其中1例转变为急性白血病，并于半年内死亡。当IBD患者合并难以解释的贫血、血三系细胞减少、白细胞或血小板异常时，应考虑到并发血液系统疾病的可能，并及时行相关检查，以免延误病情。

　　关于造血干细胞移植

　　最近证实，造血干细胞移植是治疗难治性IBD的有效手段，而IBD合并血液系统肿瘤更是造血干细胞移植的适应证，该疗法既可以治愈肿瘤，也可以有效缓解IBD。本例患者在MDS转化为白血病后接受了造血干细胞移植，术后肠道症状缓解，目前服用的免疫抑制药物剂量已经很小，肠道疾病仍处于缓解状态。这说明目前IBD的缓解并非移植后抗排异治疗所致，而应归功于造血干细胞移植。

　　关于IBD分型

　　IBD分型缺乏有效的指标，往往造成临床鉴别诊断的困难。近年来，有学者将难以明确诊断为UC或者CD的IBD定义为炎性肠病类型待定（IBDU），即符合慢性IBD的临床和内镜下表现，累及结肠而不累及小肠，并且没有倾向于CD或UC的明确病理学或其他证据。有时随着病情的进展，IBDU可演变成典型的CD或UC。本例患者在病程的不同阶段，内镜下表现变化较大，最初表现为直肠、乙状结肠连续性糜烂和浅溃疡，符合UC表现，其后进展为全结肠节段性、增殖样改变，并累及阑尾及回肠末端，诊断也由IBDU转为CD。

　　难治性IBD的药物选择

　　难治性IBD患者指应用足量糖皮质激素无效或依赖的患者。免疫抑制剂（如硫唑嘌呤类药物）或生物学制剂（如英夫利昔单抗）是难治性IBD首选治疗方案。

　　本例IBD患者合并MDS，出现血三系细胞减少，而硫唑嘌呤类药物具有骨髓抑制的副作用，故血液科会诊医师不建议应用。MDS本身有转化为淋巴瘤的潜在风险，而英夫利昔单抗近年来被质疑有可能增加淋巴瘤发病风险，为慎重起见，本例患者没有接受英夫利昔单抗治疗