马学真教授：EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌NSCLC的全程管理要注重“线”的序贯和“面”的联合

随着医学研究的不断发展，肺癌早已进入精准医疗时代。当前在国内，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）已经呈现“三代同堂”的盛况，EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略又有怎样的更新呢？为大家深度剖析EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗策略的优化。

延长OS是EGFR敏感突变晚期NSCLC最为重要的治疗目标

在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的治疗上，延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）是重要的治疗目标，其中延长OS是重中之重，应当放在第一位。在我们收治的患者中，很多患者接受靶向治疗使肿瘤负荷降低后，给予局部治疗，让患者进入无肿瘤状态，能够存活5-10年，甚至以上，达到长期生存乃至治愈的可能。因此，我个人认为，当前我们可能应该更多地关注能不能让患者实现长期生存或治愈，其次尽可能延长大部分患者的OS。

各代EGFR TKI耐药机制存在差异，需合理应用才能为患者带来更好疗效

各代EGFR TKI在耐药机制上各有差异。第一代 EGFR TKI一线治疗耐药后往往会出现EGFR基因第20号外显子的T790M突变，发生率在50%～60%，而T790M突变阳性的患者后续还有应用第三代EGFR TKI治疗的机会。AURA3研究[1，2]显示，EGFR TKI治疗失败后T790M突变阳性患者，二线接受第三代药物奥希替尼治疗后，中位PFS能够达到10.1个月。

第二代EGFR TKI（阿法替尼和达可替尼）的获得性耐药机制与第一代药物类似。既往的研究结果表明，阿法替尼耐药后，48.8%～73.1%[3-5]患者会出现T790M突变。ARCHER 1017研究[6]显示，达可替尼耐药后，超过50%的患者会出现T790M突变。此外，也有研究表明，与第一代EGFR TKI相比，第二代EGFR TKI耐药后T790M克隆同质性更强，可延迟获得性耐药的发生。另外，一些回顾性研究发现，与第一代EGFR TKI序贯奥希替尼相比，阿法替尼序贯奥希替尼能为患者带来更好的客观缓解率（ORR，82.9% vs 53.9%），而且能转化为PFS优势（中位PFS：15.6 vs 8.9个月）[7]。

相比第一代和第二代EGFR TKI，第三代药物奥希替尼的耐药机制更为复杂。研究表明，奥希替尼的耐药机制包括：获得性EGFR突变，如C797S突变；获得性扩增，如MET扩增、EGFR扩增等；获得性细胞基因的改变，如获得性致癌基因的融合；此外还有组织类型的改变，如非小细胞肺癌转化为鳞癌、小细胞肺癌等，其中转化为小细胞肺癌的较多。

目前奥希替尼一线治疗耐药后，40%-50%的患者耐药机制不明，同时出现组织学转化比例在15%左右[8]。因此，如果一线应用奥希替尼治疗，二线的治疗选择就非常局限，来自FLAURA研究[9]的结果显示，133例一线奥希替尼治疗失败的患者中，68%的患者可以接受二线治疗，但由于此时二线靶向治疗选择余地小，所以二线接受的并非靶向治疗，而是伤害较大的化疗。这也是为什么目前在一线治疗中选择第一代/第二代药物，而不选择第三代药物的原因。

因此我个人认为，在EGFR敏感突变晚期NSCLC的整体治疗中，一线应选择第一代/第二代药物，第三代药物作为后线治疗的新希望，使患者的PFS和OS进一步延长。对于临床医生，需要从耐药机制的角度，结合各个药物的特点，合理科学地应用这些药物，才能为患者创造更好的疗效。

达可替尼序贯第三代EGFR TKI或许是为患者带来长期生存最好的治疗模式

如今EGFR TKI已形成“三代同堂”的局面，我个人认为“2+3”治疗模式是患者获得长期生存最好的模式。首先在一线治疗药物的选择上，第一代和第二代药物在耐药机制方面是相似的，但一线治疗效果却有所差别。在PFS方面，第二代药物达可替尼脱颖而出，其中位PFS达到14.7个月，显着优于第一代药物，同时也优于第二代的阿法替尼。另外，在中国人群中，达可替尼研究者评估的中位PFS更达到18.4个月[10]，与第三代药物奥希替尼相当。另外，达可替尼耐药后，理论上有50%～60%的患者会出现T790M突变，即超过一半的患者后续能序贯奥希替尼治疗，这些患者治疗后还能延长约10个月的PFS。因此，总体而言，“2+3”模式要优于“1+3”模式。

在ARCHER 1050研究[11，12]开展时，因第三代EGFR TKI仍处于研发阶段，临床不充分可及，因此达可替尼组仅有9.7%的患者序贯了第三代EGFR TKI治疗，其中接受奥希替尼治疗的患者则更少。因此ARCHER 1050研究与其说是第二代药物序贯第三代药物，还不如说是单纯的第二代药物达可替尼彰显其优势的一项临床试验。

如今随着检测水平和药物可及性的提高，在理想状态下，真实世界中达可替尼一线治疗耐药后，将有50%～60%的患者能够在二线治疗中接受奥希替尼。在FLAURA研究[9]中，对照组31%的患者序贯应用奥希替尼，其比例要远高于ARCHER 1050研究。因此，假如ARCHER 1050研究穿越到FLAURA研究时代，达可替尼一线治疗失败后T790M突变阳性患者能充分应用第三代药物，其“2+3”序贯治疗的疗效数据将更为理想。在AURA3研究中，第一代/第二代药物一线耐药后出现T790M突变的患者序贯奥希替尼二线治疗，其中位OS达到26.8个月[2]，因此第二代药物序贯奥希替尼能达到更好的疗效。ARCHER 1050研究中，达可替尼一线治疗在总体人群中的中位OS达34.1个月，在亚洲人群中中位OS达37.7个月[12]，如果在真实世界中达可替尼一线治疗后序贯第三代药物奥希替尼，总的OS肯定能突破40个月。因此，提高总体疗效的关键是：在进行充分的基因检测的基础上，使更多患者能在二线治疗上应用奥希替尼。

EGFR敏感突变晚期NSCLC的全程管理要注重“线”的序贯和“面”的联合

虽然EGFR TKI是按“代”研发的，但在EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗的排兵布阵上，我们要打破按“代”进行序贯治疗的模式。实际上，第二代药物达可替尼是在第三代奥希替尼上市后才获批上市的，而达可替尼之所以能脱颖而出，正是因为其具有独特的优势。首先，在作用机制方面，达可替尼与靶点的结合为共价结合，非常牢固；其次，在近期疗效即缓解速度和缓解程度方面，达可替尼均优于其他药物；更重要的是，在OS方面，达可替尼有其重要的贡献，还有一部分患者能获得长期生存甚至治愈。达可替尼能大幅度降低肿瘤负荷，从而为患者争取局部治疗的机会。

对于药物的排兵布阵，首先一线用药可以考虑第二代的达可替尼，其中的理论和实践依据在于，达可替尼一线治疗在中国人群中的中位PFS超过18个月，与奥希替尼一线治疗相当，而达可替尼在肿瘤缓解速度、缓解程度以及患者生存质量方面更具优势。另外，奥希替尼的耐药机制非常复杂，耐药后可选的靶向治疗药物非常少，2/3左右的患者后续只能选择化疗，而化疗基本意味着是最后一个治疗选择。如果一线选择达可替尼治疗，二线仍有60%左右的患者能接受奥希替尼治疗，并使PFS进一步延长约10个月，而奥希替尼耐药后仍有化疗作为后续的治疗选择，这意味着一线选择达可替尼治疗能为患者争取到更多后线治疗的机会。因此，从疾病全程管理角度，我们要尽量争取将两个药物都用上，从而为患者带来更长的总生存。除了“线”的序贯，在治疗上还要注重“面”的联合。真实世界研究发现，EGFR TKI联合抗血管生成治疗或化疗能大幅度提升疗效。另外，患者接受靶向治疗后肿瘤缩小，再给予局部治疗，患者的生存将大幅延长甚至达到治愈的可能。

因此在排兵布阵方面，第一代和第二代药物可作为一线应用，优先考虑应用第二代药物序贯第三代药物，后续再进行化疗。在“面”的扩展方面，首先要“有靶打靶”，在此基础上联合或者序贯抗血管生成治疗、化疗、局部治疗等，作为后线治疗的补充，为患者争取更好的治疗效果和生活质量。

马学真 教授 主任医师 博士生导师，青岛市中心医院副院长、青岛市肿瘤医院副院长、青岛大学二附院 副院长，山东抗癌协会生物治疗委员会 主任委员，青岛医学会肿瘤学专业委员会 主任委员，青岛市肿瘤质控中心主任，中国老年学会精准医疗分会 副主任委员，中国临床肿瘤学会 CSCO 理事、基金委委员，中国医师协会 放疗分会常委、肿瘤分会 委员，中国研究性医院协会 肿瘤分会 常委，山东省临床学会 副理事长，山东医学会 放疗分会 副主任委员，青岛市抗癌协会 副理事长，山东省重点专科（肿瘤学）学科带头人，青岛市拔尖人才、青岛市优秀学科带头人，美国MD Anderson 澳大利亚悉尼大学 德国雷根斯堡大学 访问学者。