BMJ：抗流感药扎那米韦的是非曲直——“科学成就”还是“摇钱树”？

扎那米韦（瑞乐砂）是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放，发挥预防和治疗流感的目的。接受该抗流感药物治疗的获益充其量不过如此，然而有关该药是非曲直的争论仍是接连不断，甚至有人戏称扎那米韦的“前世今生”堪比一部好莱坞大片——那么，扎那米韦到底是真正的“科学成就”还是仅仅为药商的“摇钱树”？

为此，澳大利亚邦德大学资深研究员Ray Moynihan对扎那米韦相关热议话题进行深入剖析，透过纷繁现象发表观点认为，实现药品临床试验资助的公开以及独立的监管，才能迎来真正地的科学成就。该评论性文章于2014年6月2日发表在BMJ杂志上，现将主要内容编译如下。

现如今，针对扎那米韦的所谓正面消息铺天盖地而来：医药公司高管盛赞其为“21世纪最伟大的发现之一”；澳大利亚政客于20年前曾预言，该药有可能成为“比肩青霉素一样的重大突破”；《英国独立报》头版刊登文章宣称该药“治愈流感切实可行”；澳大利亚小报援引一名服药患者之言，慨叹用药24小时内“我几乎痊愈了！”。

最近Cochrane针对该药进行了理性评估，加之强化了流行性分析的资源投入，结果发现，上述所有关于扎那米韦的误导性炒作现在看起来简直荒唐至极。事实上，世界上最强大的药品监管部门之中，15年前就有一名年轻的生物统计学家曾经断言，扎那米韦的临床获益其实相当有限。而他的观点若放置到1999年期间，则会激怒世界上顶级医药公司从而引起轩然大波。

神经氨酸酶抑制剂类新型抗流感系列药物中，扎那米韦是第一代药的代表，之后扎那米韦“近亲”奥司他韦（达菲）的出现，使前者短期内黯然失色。谈及扎那米韦的“前世”最早可追溯到上世纪70年代末，当时工作在政府资助的研究机构中的澳大利亚科学家们，发现在不同流感病毒株间存在一种共同的小分子结构，直到1985年一家名为Biota的小型生物技术公司创建，并将该发现进一步利用推广起来。

1990年Biota与英国葛兰素威康公司正式签约，授权后者对扎那米韦进行全球销售开发。当时，研发人员称该药为所谓的“强效流感病毒抑制剂……”很可能纯属是新药功效的误传。直至1999年刚开始实施药品监管评估。

当年2月24日，华盛顿特区附近一家假日酒店内，咨询委员会成员向美国食品和药物管理局（FDA）递交申请，以决定是否批准这一新的“神奇药物”。这次审批被许多人视为已成定局之事，因为当时药商公司股票价格暴涨，并且葛兰素代表在新药开幕式上乐观地断言，该药可以减少流感患者症状持续时间两天半。

澳大利亚监管机构已经批准该药，援引当地卫生部长话语称之为“令人兴奋的医学突破”。Biota股价因此而冲破了顶点，葛兰素公司对此药也寄予厚望。但是，随着药品审批拉开序幕，FDA审核人员开始着手审批程序，对该药进行现实审查变得迫在眉睫。

一位FDA医疗官员向委员会提出了审查数据的几点“担忧”，特别是很难寻求最佳方法用来衡量流感药物治疗这一“完全解析而又顽固感染”的疾病。随后FDA审计员Michael Elashoff不但对该药疗效程度提出质疑，而且还质问其是否存在任何意义。

这名统计学家指出，该药三项关键临床试验中一项由美国开展的最大型试验发现，实验组与安慰剂对照组间疗效没有统计学差异；而另外两项其他地方开展的较小型临床试验显示，该药可以轻度减轻临床症状持续时间1.5天至2.5天。

Elashoff还质疑医药公司所进行的临床试验衡量药物效能的方式，认为其所设计的方法可能“夸张了微小统计学差异”。甚至更令人担忧的是，Elashoff回顾患者用药记录时发现，试验受试者在被归为“症状缓解组”后，有部分人出现症状反复的现象，而美国开展的那项临床试验中，这种现象在实验组比安慰剂对照组更常见。

Elashoff告知委员会，经过再三分析发现，该药在北美地区流感人群中疗效并不那么显著。当时下午4点之后，咨询委员会经过投票以13:4的比例否决了扎那米韦；随后葛兰素公司股价暴跌，Biota公司股票几近崩盘。

几天之内，葛兰素公司展开了激烈的游说活动，并向FDA递交长信表示愤慨，投诉FDA Elashoff超过24次，并施压于咨询委员会放弃否决决议。数周内，FDA管理部门因此信将Elashoff调离抗病毒药物审查部，知情人士透露称此举是为了与葛兰素公司维系良好的工作关系。

而数月时间后FDA看起来似乎禁不住葛兰素公司的施压，拒绝接受外部咨询顾问和工作人员的建议，而批准了该新药。这一过程中，Elashoff这个具有哈佛生物统计学博士学位的人，这个因说真话受到惩罚的人，这个因之前的药物审查而备受表彰的人，之后很讽刺的是，受到了FDA颁发的“特别表彰奖”，以赞扬其对扎那米韦药物审批工作所作出的贡献。

数年后，Elashoff在美国国家电视台上公开披露这一事件，他在公众事务的节目《前线》中批评FDA，不顾药物安全性和疗效性问题而受压批准药品，看似药品都到过高期望就应该得到批准。他的评论更加重了公众对厂家赞助监管药品的广泛担忧，BMJ杂志在此期间发布了封面故事，发出令人哭笑不得的质疑“到底是谁拥有FDA？是药商还是民众？”

数年前Elashoff对扎那米韦的审批建议与现如今Cochrane审查结果惊人的相似，后者认为扎那米韦仅能发挥一些微不足道的效益，比如可能减轻患者症状半天时间，并且没有很好的证据表明该药可以预防肺炎等流感并发症、减少住院治疗时间或降低死亡率。

正如该审批建议所强调那样，尽管有公众资金大量投入，但目前还没有政府资助的药品临床试验，实现药品监管的独立是十分关键的。只有实现药品临床试验资助的公开以及独立的监管，才能迎来真正地的科学成就。

原始出处

Moynihan R.Was the flu drug zanamivir a breakthrough or money for old rope?BMJ. 2014 Jun 2