盘点：近期骨髓瘤研究进展汇总
2017-02-25 MedSci MedSci原创
在美国，多发性骨髓瘤（骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤）已成为仅次于淋巴瘤和白血病的最常见血液恶性肿瘤。目前，骨髓瘤被认为是可治愈性疾病，但用目前的治疗方法治愈率极低。这里小M整理了近期关于骨髓瘤的重要研究新进展与各位一同分享。【1】JABFM：出现这些信号，要小心多发性骨髓瘤 根据美国家庭医学委员会杂志发表的一项研究结果显示，患者若出现异常的实验室检查结果、体重减轻或疲劳，临床医生应该警惕多发
在美国，多发性骨髓瘤（骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤）已成为仅次于淋巴瘤和白血病的最常见血液恶性肿瘤。目前，骨髓瘤被认为是可治愈性疾病，但用目前的治疗方法治愈率极低。这里小M整理了近期关于骨髓瘤的重要研究新进展与各位一同分享。
根据美国家庭医学委员会杂志发表的一项研究结果显示，患者若出现异常的实验室检查结果、体重减轻或疲劳，临床医生应该警惕多发性骨髓瘤的可能。
来自以色列耶路撒冷哈达萨希伯来大学医学中心血液科的Neta Goldschmidt博士和他的同事们写道：“多发性骨髓瘤的症状是模糊的和非特异性的。早期检测和诊断该疾病是初级保健医生所面临的挑战。”研究人员写道，在患者咨询初级保健医生时，背部疼痛是第二个最常见的原因，但不到1%的案例是与恶性肿瘤相关，在初级保健医生的职业生涯中，接触到的多发性骨髓瘤案例，平均下来不会超过10例。Goldschmidt和同事进行了以人口为基础的回顾性研究，纳入110例多发性骨髓瘤患者，匹配后背痛但非癌症的对照组。收集诊断多发性骨髓瘤或背部疼痛两年前的实验室和临床数据。
在这段时间内，37例多发性骨髓瘤患者经历了体重减轻或疲劳，64例经历了背部疼痛。病例对照组的疼痛芳年无显著性差异。在多因素分析中，多发性骨髓瘤患者的疲劳、体重减轻、贫血、红细胞沉降率和肌酐升高情况，较对照组更为常见(所有P值 < 0.001)。多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病，其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成。而冒烟型骨髓瘤(smoldering myeloma)是指符合多发性骨髓瘤诊断标准,但病情进展缓慢而且没有临床症状的多发性骨髓瘤。
因此Goldschmidt和同事们建议对冒烟型骨髓瘤患者进行早期治疗，并进行单克隆免疫球蛋白或轻链水平的筛查，此外，还需要更大的人群来重复这项研究结果。
为了探讨新诊断MM患者的反应率与生存期之间关系，研究人员对随机对照试验进行了系统回顾和荟萃回归分析，结果表明常规反应标准如完全缓解（CR）、很好的部分缓解（VGPR）与生存期之间并无关联，该结果发表于《欧洲血液学杂志》上。
研究人员Maria Mainou表示，该分析基于63项随机临床试验数据，探讨了新诊断MM患者初始治疗反应与生存期之间的关系。结果并显示，对于接受自体干细胞移植的患者或非移植患者而言，CR（或CR/VGPR）与总生存期或无进展生存期之间并无关联。但Mainou表示，由于异质性以及整体偏差较大，所以这一结论并不完全确定。
通常而言，CR和VGPR是骨髓瘤治疗效果的评价标准，但CR能否影响更长的总生存期和无进展生存期以及移植对生存预后的影响存在一些冲突性数据；而有新研究表明，最小残留病变（MRD）可能是达到CR的骨髓瘤患者生存预后的一种有效的替代指标。
该Meta分析中，Mainou等探讨了新诊断MM患者初始治疗反应和生存预后之间的关系。反应结局包括CR和CR + VGPR，生存结局包括总生存期和无进展生存期。共63项试验纳入该Meta分析。
研究人员从试验数据中发现，对于非移植患者和移植患者而言，总生存期与CR之间并无关联，与CR+ VGPR综合结局也无关；另外，在这些患者中，无进展生存期与CR或CR+ VGPR之间也未表现出相关性。
研究人员表示，反应率与临床预后之间缺少相关性引发了对新药快速审批的担忧。考虑到CR或VGPR对准确反映初诊MM患者生存预后存在局限性，未来的研究应除了包括常规临床响应结果之外，还应该包括MRD。
在一项涉及复发或难治性多发性骨髓瘤患者的1-2阶段研究中，Daratumumab单独治疗，与来那度胺和地塞米松联合治疗都显示出了较好的功效。
在这项3期临床试验中，研究人员随机分配569例多发性骨髓瘤患者（之前已经接受过一次或多次治疗）接受来那度胺和地塞米松单独治疗（对照组）或结合daratumumab治疗（daratumumab组）。主要终点是无进展生存期。
经过13.5个月的随访后，共有169例病情恶化或死亡事件发生（daratumumab组53/286例[18.5％] vs 对照组116/283例[41.0％]；风险比，0.37；95％可信区间[CI]，0.27〜0.52，分层log-rank检验P<0.001）。在12个月时，对于Kaplan-Meier无进展生存率，daratumumab组为83.2％（95％CI，78.3〜87.2），对照组为60.1％（95％CI，54.0〜65.7）。Daratumumab组的总体反应率要显著高于对照组（92.9％ vs 76.4％，P<0.001），Daratumumab组中完全缓解或更好的结果率也比较高（43.1％ vs 19.2％，P<0.001）。在daratumumab组中，22.4％的患者具有低于微小残留病变阈值的结果（每105个白细胞中有1个肿瘤细胞），而对照组中有4.6％的患者有该结果（P<0.001），低于微小残留病变阈值的结果与改善预后有关。治疗期间最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少（daratumumab组发生率为51.9％ vs 对照组的发生率为37.0％），血小板减少（12.7％ vs 13.5％），和贫血（12.4％ vs 19.6％）。Daratumumab组47.7％的患者发生输注相关反应，大多为1级或2级。
将daratumumab加入到来那度胺和地塞米松中可显著延长复发或难治性多发性骨髓瘤患者的无进展生存期。Daratumumab会引起一些输注相关反应，嗜中性白细胞减少的发生率比对照组高。
冒烟型骨髓瘤（SMM）是一种临床异质性疾病，当血清 M 蛋白≥3 g/L 或骨髓中浆细胞≥10%即可诊断。一部分患者临床病情进展缓慢，另一部分则可能出现侵袭过程。目前没有检测疾病进展相关的标志物，推荐的治疗仍是随访观察。
研究者对这类患者（≥18岁）进行了一项开放性随机对照3期试验，比较了早期使用来那度胺+地塞米松 vs 随访观察，目前报告该研究的长期随访结果。以进展为症状型骨髓瘤的时间间隔为主要终点。
来那度胺+地塞米松组：9个为期4周的诱导疗程（第1-21天，来那度胺25 mg/d；第1-4天和第12-15天，地塞米松20 mg/d）；随后维持治疗（第1-21天，来那度胺10 mg/d，28天为1疗程）持续2年。基于PP人群进行最终分析，基于ITT人群进行安全性分析。
PP分析中，治疗组有57名患者，对照组有62名患者；中位随访75个月(IQR 67–85)。主要终点方面治疗组能为患者带来益处（中位进展时间未达[95% CI 47个月-未达] vs 23个月[16–31]；[HR] 0.24 [95% CI 0.14–0.41]； p<0.0001）。治疗组和对照组分别有22（39%）名和53（86%）名患者进展为多发性骨髓瘤；分别有10（18%）名和22（39%）名患者死亡；两组患者均尚未达到中位总生存期(95% CI 65个月-未达 vs 53个月-未达；HR 0.43 [95% CI 0.21–0.92]， p=0.024）。进展为活动性疾病的患者，接受后续治疗，两组生存期仍无差异（HR 1.34 [95% CI 0.54–3.30]； p=0·50）。
治疗组最常见的3级不良反应为感染（4[ 6% ]）、乏力（4[ 6% ]）、中性粒细胞减少（3[ 5% ]）、皮疹（2[ 3% ]）；均发生于诱导治疗期。治虽然没有发生4级不良反应，但1名(2%) 患者在诱导期因呼吸系统感染而死亡。治疗组第二原发恶性肿瘤发生率高于观察组（6/62[10%] vs 1/63[2%]），不过组间的累积发生风险无显著差异（p=0.070）。
这项首次评估早期治疗对SMM疗效的随机试验表白，或许在不久的将来，可以对高危疾病进行早期治疗。
最近，发表于《Journal of Clinical Oncology》上的一项3期FIRST试验表明，与美法仑、强的松和沙利度胺（MPT）相比，来那度胺+低剂量地塞米松（Rd）的连续治疗明显降低了未经治、且不适宜移植的多发性骨髓瘤（MM）患者的进展风险。
Cyrille Hulin博士说，该试验的长期随访和后续分析证实了Rd持续治疗至疾病进展可作为新诊断且不适宜干细胞移植MM的标准治疗方案。通过适当监测并予以剂量调整，Rd持续治疗可作为大多数年老患者安全有效的治疗选择。
在该研究中，关于来那度胺治疗≥75岁的新诊断MM患者的数据比较有限。FIRST试验设计目的是为了比较包含来那度胺的方案和更标准的MPT方案的疗效。该研究纳入了1623名未经治的症状性MM患者。患者随机接受了来那度胺+低剂量地塞米松治疗直至疾病进展（Rd连续疗法；n = 535）或相同方案持续治疗72周（Rd18；n = 541）或MPT治疗（n = 547）。主要终点是无进展生存期（PFS）。该研究中共35名患者年龄≥75岁。
与MPT治疗组的患者相比，Rd连续治疗组的患者有一个更长的PFS，进展或死亡风险降低了31%（[HR]， 0.69 [95% CI， 0.59–0.80]； P < 0.001）。在所有患者中，年龄≤75岁的患者的进展风险降低了36%，而年龄＞75岁的患者降低了20%（P = 0.084）。Rd18组的随访结果与MPT组相似。
研究人员称，对于年龄≤75岁或＞75岁的患者而言，Rd持续方案比MPT方案更能延长PFS。虽然，Rd持续组的进展和死亡风险降低了22%和20% vs Rd18和MPT，并且4年PFS是Rd18组和MPT组的两倍高，但在年龄＞75岁的患者中，未体现出中位数，并且所有治疗组相似。
另外，Rd持续组的总生存期明显改善，中位总生存期比MPT组延长了10个月（58.9 vs 48.5个月；HR，0.75 [95% CI，0.62–0.90]），并且这种改善在年龄>75岁的患者中更显著（52.3 vs 37.8个月；HR，0.72 [95% CI，0.54–0.96]）。
研究人员说，与PFS结果一致，Rd连续治疗也延长了所有患者的响应持续时间以及至二线抗肿瘤治疗的时间。Rd18组与Rd连续组的总体响应率相似，高于MPT组，而Rd18组的PFS与MPT组相似，这就表明Rd连续组的大多数获益是由于延长了一线治疗持续时间。
不管年龄是否大于75岁，所有患者的3-4级治疗相关不良反应相似。但研究人员注意到，年龄较大的患者来那度胺剂量调整更频繁。
近日来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员通过研究表示，靶向作用CDK4和ARK5两种维持细胞内能量平衡的关键蛋白，就可以有效促进骨髓瘤细胞死亡，相关研究为鉴别新型治疗多发性骨髓瘤的药物提供了新的线索。
该研究刊登于Cancer Research杂志上，多发性骨髓瘤是一种致死性的血液癌症，其在美国每年至少引发1万人死亡，而深入理解该病的分子机制对于开发新型疗法非常重要，尽管研究者们不断开发出新型疗法，但该疾病患者的生存中位值依然仅为7-8年。研究者Samir Parekh说道，尽管处于药物大开发的时代，我们仍然需要新型药物来有效缓解多发性骨髓瘤患者的病情；如今研究者同Onconova公司进行合作开发了一种名为ON123300的化合物，其包括有针对ARK5和CDK4的靶向抑制剂，研究者利用该抑制剂处理原发性的骨髓瘤细胞和骨髓瘤细胞系，结果发现该抑制剂可导致肿瘤细胞死亡，从而在体外和体内的动物模型中均可以有效遏制癌症发展。
研究者Deepak Perumal博士说道，ARK5是骨髓瘤细胞生存的关键，本文研究揭示了ARK5连接mTOR与MYC通路的新型功能，由于MYC通路在骨髓瘤细胞中会被高表达，因此研究者想去研究确定是否选择性抑制ARK5和CDK4的抑制剂可以有效靶向作用MYC所驱动的骨髓瘤细胞的增殖。
文章中研究者检测了ARK5/CDK4的抑制剂ON123300在抵御骨髓瘤细胞系及来自骨髓瘤复发患者机体样本上的效应，结果显示，骨髓瘤细胞对ON123300比较敏感，而且正常的外周血细胞可以免于该化合物的影响，这就再次证明了抑制剂ON123300的特殊抗癌潜力；最后研究者说道，本文研究发现抑制剂ON123300可以诱导多发性骨髓瘤细胞死亡，并且可以负向调节关键的致癌通路，该研究首次在多发性骨髓瘤研究中报道了ON123300对CDK4/ARK5的潜在抑制作用，为后期利用CDK4/ARK5抑制剂进行更为深入的临床研究来指导患者治疗提供了新的线索。
多发性骨髓瘤骨病(multiple myeloma bone disease，MMBD)是指由多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)导致骨骼改变的统称，也称骨相关事件(skeletal related effects，SRE)，包括骨痛、骨质疏松、病理性骨折、溶骨性骨破坏、脊柱不稳定、脊髓与神经根压迫症以及骨浆细胞瘤等。
临床上超过80％的MM患者在疾病过程中发生MMBD。大多数MM的骨痛通过化疗或(和)放疗能够缓解，但对于具有顽固性疼痛、病理性骨折、脊柱不稳定、脊髓与神经根压迫症以及巨大软组织肿块等SRE的患者，化疗或(和)放疗作用十分有限，往往需要手术治疗。
手术治疗MMBD的目的是缓解疼痛、提高患者的生活质量。对有手术指征的MM骨病患者应与血液科医生共同讨论手术干预的时机。术前应严格评估患者的整体情况，做好充分准备；术后应给予相关的专科护理。
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骨髓瘤研究
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顽固性疼痛、病理性骨折、脊柱不稳定、脊髓与神经根压迫症以及巨大软组织肿块等SRE的患者，化疗或(和)放疗作用十分有限，往往需要手术治疗。
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