一文读懂：近期癫痫相关重磅研究
2017-02-22 MedSci MedSci原创
Neurelis公司最近宣布，NRL-1（地西泮鼻喷雾）获得FDA的快速审定资格，用于治疗伴有急性复发性或群集性癫痫发作的小儿、青少年和成年患者。NRL-1是专门为经选择的、难治性癫痫患者设计的，这些患者已经接受抗癫痫药物治疗，但需要间歇性使用地西泮来管理其群集性癫痫发作。2015年，FDA已经授予NRL-1治疗急性癫痫发作孤儿药资格。来自纽约大学Langone 综合癫痫中心Jacquelin
NRL-1是专门为经选择的、难治性癫痫患者设计的，这些患者已经接受抗癫痫药物治疗，但需要间歇性使用地西泮来管理其群集性癫痫发作。2015年，FDA已经授予NRL-1治疗急性癫痫发作孤儿药资格。
来自纽约大学Langone 综合癫痫中心Jacqueline French表示，“目前，仍有癫痫患者遭受着急性复发型或群集性癫痫的困扰。现在唯一被批准的可用选择是直肠给药，但这存在局限性，尤其是对于青少年和成年患者。NRL-1使用独特配方，通过耐受良好的鼻喷剂给予治疗剂量的地西泮，可以快速治疗癫痫发作，不管是在家、工作单位、学校还是其他地方。”NRL-1临床开发的最后阶段正在进行。Neurelis公司计划在2018年初提交新药申请。
除了这个让人有点儿振奋的好消息外，与癫痫相关的重磅研究有还有哪些，小编一一为您盘点。
目前，有关罕见癫痫的遗传学方面已经取得了进展，但是常见的癫痫不适合传统的基因分析。近期，一项发表在LANCET Neurol杂志上的研究评估了超罕见遗传变异对常见癫痫的作用。
研究者们分别比较了来自家族性遗传性全身性癫痫的640个个体和525个家族性非获得性局灶性癫痫的个体的序列数据以及相同组的3877个对照人群，结果发现超稀有害变异率显著增高（家族性遗传性广泛性癫痫：[OR]，23；95％CI，17-32，p=91×10-8；家族性非获得性局灶性癫痫36；27-49，p=11×10-17）。
将662名偶发性非获得性局灶性癫痫患者与对照组进行比较没有确定研究范围的显着信号。对于具有家族性非获得性局灶性癫痫的个体而言，研究者们发现了超罕见有害变异富含五个已知的癫痫基因排列。在考虑了对照者概率之后，研究者们估计这五种基因在大约8％的家族性非获得性局部性癫痫个体中增加癫痫的风险。
研究分析表明，没有单独的基因与家族性遗传性全身性癫痫显着相关；然而，已知的癫痫基因相对于其余的蛋白质编码基因（p = 58×10-8）具有较低的p值，并且低于随机抽样基因的预期。
此项研究确定了已知癫痫基因中的超极少变异，其在常见和罕见的严重癫痫的遗传学之间建立明确的联系，并且显示了癫痫变异的风险在一般群体中是罕见的。
研究结果表明治疗罕见毁灭性癫痫的遗传原因的靶向治疗也可能扩展到部分常见癫痫中。这些发现可能有助于临床医生解释这些综合征的原因，并为今后可能的精确治疗奠定基础。
近日，卒中领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估了在脑出血患者预防性使用癫痫发作药物的潜在差异。
研究人员对同时具有前瞻性数据记录的多中心电子健康记录进行审查。电子健康记录的数据取自HealthLNK-伊利诺斯芝加哥从2006至2012年（多中心队列）多中心的电子病历库。其他数据为从2007至2015年前瞻性编码的数据（单中心队列）。
多中心队列纳入了4个HealthLNK中心的3422例患者。使用左乙拉西坦是根据不同人种/种族而有所不同（P= 0.0000008），使用左乙拉西坦的白人数量将近黑人的两倍（比值比为1.71；95%可信区间为1.43-2.05；P＜0.0001）。在单中心队列研究中（n=450），血肿部位、更大的年龄、抑郁、更大的血肿量、不酗酒和人种/种族与左乙拉西坦的使用相关（P≤0.04）。接受左乙拉西坦治疗的白人是黑人的两倍（比值比为1.9；95%可信区间为1.25-2.89；P=0.002）；然而，这种相关性会被高血压病、入院时血压较高和深部血肿位置所混淆。只有血肿部位与左乙拉西坦的使用独立相关（P＜0.00001），而对于其他变量，包括人种/种族则并不显著。
由此可见，虽然多中心电子健康记录数据显示预防性使用癫痫发作药物存在明显的人种/种族差异，而更完整的单中心队列发现这一明显的差距会被高血压、血肿位置等临床因素所混淆。脑出血后的治疗存在差异是很常见的；然而，行政管理数据可能导致被详细的临床资料所混淆的差异不容易在电子健康记录中被发现。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在明确儿童动脉缺血性卒中后远程症状性发作和癫痫的累计发病率和临床预测。
研究人员进行了一项回顾性分析，研究人员发现在94%的NAIS（n=70/74）和17%的CAIS(n=18/105)的患者中发生了急性症状性癫痫。越年幼的孩子在脑卒中发作时更可能出现癫痫，并且急性症状性发作可以预测CAIS患者的RSS和癫痫。整个队列的中位随访时间为34个月，四分位范围为44.9个月（16.3-61.2个月）。在2年估计的RSS累积发病率NAIS患者为19%，PPAIS患者为24%，CAIS患者为7%。在2年估计的癫痫累积发病率NAIS患者为11%，PPAIS患者为19%，CAIS患者为7%。在所有亚型的卒中患者中这些结局的中位时间小于2年。在发展为癫痫的参与者中（n=34），在最后一次随访中癫痫发作经常能够控制良好，其中位恩格尔分类≤2（发作＜1次/月）。
由此可见，RSS和癫痫是重要的儿童动脉缺血性卒中神经系统后遗症。围产期卒中儿童和急性症状性发作的CAIS患者这些结局的风险增加，这一队列可以进一步研究来以确定癫痫的生物标志物和潜在的治疗靶点。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员以突发性癫痫猝死 （SUDEP）死亡患者队列为基础通过免疫组化技术检测了由于缺氧和血脑屏障（BBB）的破坏导致的炎症、增生和急性神经元损伤的特异性标志物旨在寻求SUDEP的一个神经病理学标记，从而提出与SUDEP死亡潜在机制的假说。
研究人员采用免疫组化的方法研究了58例死亡患者6种标记物（包括CD163、人类白细胞D抗原相关的抗原、胶质纤维酸性蛋白、缺氧诱导因子α[HIF-1α]、免疫球蛋白G和白蛋白）在海马、杏仁核和延髓的表达情况，其中包括28例SUDEP死亡患者（死后确诊的和很大可能的），12例癫痫死亡对照者，和18例非癫痫猝死的对照者。研究人员对所有的标记物的免疫反应进行半定量测量评分，并对选择的指标进行图像定量分析。
研究人员发现所有研究的脑区和组别中所有标记物均可以观察到他们的免疫反应性。炎症反应、血脑屏障渗漏和HIF-1α的免疫反应性在SUDEP病例中与对照组中相比不存在差异。
本研究是通过免疫组化的方法来探究SUDEP患者脑组织中潜在机制的一个起点。研究者的方法强调了采用免疫组化分析来帮助确定SUDEP的生物标志物的重要性。这项研究的结果表明，研究中所选择的标记物不是SUDEP患者脑组织中明确的免疫组化标记。
JAMA Neurol上刊登了一篇研究，该研究评估了非皮损型新皮层癫痫患者的长期外科手术预后并确定了可能的预后因素。
来自韩国的研究人员对109例在1995.9-2005.12间的首尔国立大学附属医院行局灶性切除术的药物难治性新皮层癫痫患者（磁共振成像显示无皮损）进行了队列研究，随访至少10年，但有1例除外。
研究人员发现：在64名男性和45名女性患者中，患者的手术年龄范围从7岁到56岁（平均SD，27.1 [7.8]年）。在术后第一年随访时，109例患者中有59例（54.1%）患者无癫痫发作；在最终随访中，108例患者中的64例（59.3%）患者无癫痫发作。108例患者中只有（10.2%）11例患者术后癫痫复发。功能性神经影像的定位模式（氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描时，最强OR，0.30 [ 95%CI，0.14-0.66]；发作期单光子发射计算机断层扫描时，最强OR，0.37 [ 95% CI，0.15-0.87 ]），术前诊断评估的结果（OR，3.15 [ 95% CI，1.42-7.02 ]），光环的存在（或，3.49 [ 95% CI，1.54-7.92 ]），和颅内脑电图研究过程中频繁发作的尖峰区所对应的发作区域的完全切除（或0.37 [ 95% CI，0.16-0.85 ]）是良好的手术预后的预后因素。
该研究结果表明，近60%的非皮损型新皮层癫痫患者经过外科治疗摆脱了长期的癫痫发作状态，而且复发的情况很少。该研究还确定了几个有利于外科手术预后的预后因素，这将有助于医生判断非皮损型新皮层癫痫患者是否适合手术治疗。
近期，一项发表在JAMA杂志上的综述对这一问题尽行了综述。
由于各种原因（例如急性脑损伤；代谢紊乱引起的急性症状性癫痫惊厥或作为癫痫初始表现的无端惊厥），患者可以出现新发作的癫痫惊厥。患者病史和体格检查可以识别癫痫事件；实验室检查及大脑成像可以识别疾病的急性损害。
首次诊断为无创性癫痫发作的患者需要脑电图和癫痫方案特异性脑部磁共振成像，包括薄切冠状切片以确定复发的风险和是否需要长期治疗。在符合癫痫诊断标准的患者中，考虑到合并症、不良反应特征和癫痫类型而仔细选择的抗癫痫药物需要适当的咨询。
此项荟萃分析得出：约3％的人群会发展至癫痫，但是约2至3倍的患者将经历单一发作或发作样事件。癫痫的诊断具有显着的医学、社会和情感后果。仔细的病史和体格检查、脑电图和脑成像是必要的，以便区分新发癫痫患者及患有急性症状性发作、单次无症状发作和非癫痫事件患者。
近期，一项发表在NEJM上的文章评估了诱导低体温对抽搐状态癫痫患者神经系统结果的影响。
在多中心临床试验中，研究者们随机分配270例惊厥性癫痫持续状态的危重症患者，这些受试者除了接受标准治疗或单独的标准治疗以外，还接受机械通气至低体温（32至34℃维持24小时）；最终有 268例患者纳入分析。
此项研究的主要结果是在90天的良好功能结果，定义为格拉斯哥结果量表（GOS）得分为5（范围，1分至5分，1分代表死亡，5分代表没有或最小的神经缺陷）。
此项研究的主要次要结果是在90天的死亡率，进展到脑电图（EEG）确认的癫痫持续状态，第1天的顽固性癫痫持续状态，“超级顽固”状态癫痫持续（抗全身麻醉）和在90天的功能性后遗症。
研究结果显示：138例的低温组受试者中有67例（49％）GOS评分为5分，130例对照组受试者中有56例（43％）GOS评分为5分（调整后的OR值为1.22; 95％CI 0.75〜1.99 ; P = 0.43）。
第一天低温组的EEG确诊癫痫持续状态的发生率低于对照组（11％vs. 22％；OR值，0.40； 95％CI，0.20至0.79; P = 0.009），但是其他次要结局组间无显著性差异。低温组的不良事件较对照组更频繁。
此项研究最后得出结论，在惊厥性癫痫持续状态患者中使用诱发低温联合标准治疗方法较单独的标准治疗方法相比，其与更佳的90天结局并无显著相关性。
近日，神经病学领域权威杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究者旨在比较有无癫痫早期诊断和有无癫痫持续状态病史的儿童难治性癫痫持续状态（rSE）管理和预后。
这是一项前瞻性观察性研究，在2011年6月到2016年5月期间，在患有rSE的儿童（1个月龄–21岁）中进行。
研究人员招募了189名参与者（53%名男性），中位年龄为（第25-75位百分位数）4.2岁（1.3-9.6岁）。89名（47%）患者早期有癫痫诊断。34名（18%）患者有SE病史。
研究者发现在有无癫痫早期诊断的患者中第一次接受苯二氮卓类药物的时间是相似的（15[5-60] vs. 16.5 [5-42.75]分钟，P=0.858）。在诊断癫痫的患者中接受了他们的第一次非苯二氮类（BZD）抗癫痫药（AED）较晚后（93 [46-190] vs. 50.5 [28-116]分钟，P=0.002），并且接受至少一个的连续输注药物的比例较少（35/89 [39.3%] vs. 57/100 [57%]，P=0.03）。
相比于无SE病史的患者，有SE病史的患者较早地接受了他们的第一次BZD（8 [3.5-22.3]vs. 20 [5-60]分钟，P=0.0073），虽然他们第一次接受非BZDAED的时间也类似（76.5 [45.3-124] vs. 65 [32.5–156]分钟，P=0.749）。差异主要是由院外的rSE患者发病所引起。
该研究结果表明没有癫痫早期诊断的rSE儿童不能得到更多的及时处理；然而，SE病史与更及时的药物中断管理相关。
近日，神经病学领域权威期刊Neurology上发表了一篇荟萃分析文章，旨在评价以人群为基础的癫痫全球患病率和发病率的研究，并通过荟萃分析技术来探讨可以用于解释估计两者之间的异质性的因素。
研究人员遵循了系统评价和Meta分析的优选报告条目标准，并检索了MEDLINE和EMBASE数据库，查找了自1985年至今发表关于癫痫患病率和发病率的文献。摘要、全文审查和数据抽提有两个研究者独立进行。采用Meta分析和Meta回归分析，探究患病率、发病率、年龄、性别、农村收入水平、研究质量之间的相关性。
研究人员共纳入222项研究（197项为患病率研究，48项为发病率研究）。活动性癫痫的患病率为每1000人有6.38人（95%可信区间为5.57-7.30），而终身患病率为每1000人有7.60人（95%可信区间为6.17-9.38）。每年癫痫的累积发病率为每100,000人有67.77人（95%可信区间为56.69-81.03），而发病率为每100,000人每年有61.44人（95%可信区间为50.75-74.38）。癫痫患病率不受年龄、性别、或研究质量影响。在中低收入国家的活动性年患病率、终生患病率和癫痫发病率均较高。不明病因的癫痫和全身性发作的癫痫的发病率最高。
由此可见，这项研究从发表的国际研究中得到了一个全面的综合的癫痫的患病率和发病率，并提供洞察估计之间的异质性的因素的机会。显著的差距（例如，缺乏发病率研究，按年龄组分层）被确定，进一步进行癫痫流行病学研究标准化报告是必要的。
近日，神经病学领域权威期刊Neurology上发表了一篇来自美国华盛顿国家儿童健康系统的Avital Cnaan博士及其研究团队的文章，旨在确定初始治疗失败的儿童失神癫痫患者的第二个最佳单一治疗药物。
在一项比较乙琥胺、丙戊酸和拉莫三嗪疗效的随机对照试验中，研究人员将该研究处于双盲阶段的儿童失神癫痫患者进行随机分组，分别接受公开分组的第二个单一药物治疗，第二个单药为该研究中其他2个药物之一。主要研究结果为随机分组后在第16周至第20周和第12个月的初始药物治疗失败后经第二个单药治愈的比例。次要研究结果为在这些随访的参与者中发生注意力障碍的百分比。
研究者共纳入208名儿童，随机分组，接受第二个药物治疗。在随访的16周-20周和12个月，初始治疗失败经乙琥胺（63%，57%）和丙戊酸（65%，49%）治愈比例相接近，而且均高于拉莫三嗪（45%，36%，P=0.051，P=0.062）。在这两个时间点，乙琥胺、丙戊酸相比于拉莫三嗪具有优良的控制癫痫发作效果（P＜0.0001）。在随访的16周-12周和12个月，相比于乙琥胺或拉莫三嗪比，使用丙戊酸出现注意力功能障碍更为常见。对于每一种药物，第二个单药在初始治疗失败后的治愈比例表明其疗效并不劣效于初始单药治疗失败的治愈比例。
由此可见，作为第二个单药治疗，乙琥胺与丙戊酸，比拉莫三嗪具有更高的初始治疗失败后的治愈比例和更好的疗效；丙戊酸与更多的注意力功能障碍有关。因此，乙琥胺是最佳的对其他药物初始治疗没有反应的儿童失神癫痫患者第二个单药治疗药物。
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