快速一览：近期丙肝病毒（HCV）研究汇总
2017-03-05 MedSci MedSci原创
我国丙肝防治在认知率、诊断率、治疗率以及药物可及性、可负担性等多方面都落后于乙肝。消除丙肝应以疾病教育为根本，同时从治疗突破，让患者在实现治愈的同时获益于生命质量的提升。丙型肝炎病毒(HCV)可缓慢发展多年，通常无症状，但可引起严重的肝损伤和肝癌。梅斯小编针对HCV研究最近取得的进展，作了一番盘点，与大家分享。【1】NEJM：抗病毒治疗可防止肝移植导致的丙肝病毒再感染 根据一项西北医
我国丙肝防治在认知率、诊断率、治疗率以及药物可及性、可负担性等多方面都落后于乙肝。消除丙肝应以疾病教育为根本，同时从治疗突破，让患者在实现治愈的同时获益于生命质量的提升。丙型肝炎病毒(HCV)可缓慢发展多年，通常无症状，但可引起严重的肝损伤和肝癌。
梅斯小编针对HCV研究最近取得的进展，作了一番盘点，与大家分享。
根据一项西北医学院的2期临床试验，感染丙肝病毒的病人如果在进行肝移植时进行抗病毒药物治疗，那么产生持久的抗病毒反应的几率很高。医学部胃肠病学和肝脏病学教授Josh Levitsky博士在国际顶级医学期刊《New England Journal of Medicine》上发表了这项最新研究成果，揭示了一种可能防止这些病人再次感染的有效途径。
血源性感染丙肝病毒（HCV）会造成严重肝损伤，因此HCV相关的肝硬化是目前导致肝移植的主要原因之一。但是由于几乎所有的病人肝脏移植后都可能再次感染，因此移植成功率很低。
在这项临床试验中，医生在感染HCV的病人进行肝移植的同一天给他们进行了一次抗病毒药物ledipasvir-sofosbuvir的治疗，移植后4周里每天都使用一次该药物。4周后，88%的病人都产生了持久的抗病毒反应，这就意味着病毒被清除。
尽管已经有研究表明像ledipasvir-sofosbuvir这样的抗病毒药物有防止再次感染HCV的效果，但是这是首个探索该类药物是否可以预防肝移植后再感染HCV的研究。
“通过改进这种方式也许还可以用于预防其他器官移植过程中发生的HCV感染。”Levitsky博士说道。
2017年亚太肝脏研究学会年会（APASL）于上海召开。会上，百时美施贵宝公司发布了其全口服直接抗丙肝病毒药物Daclatasvir（盐酸达拉他韦片）与Asunaprevir（阿舒瑞韦软胶囊）联合治疗初治丙型肝炎患者的三期临床注册研究的最新结果，进一步评估了这一疗法的疗效和安全性。
此次针对来自中国大陆、韩国及俄罗斯的基因1b型初治丙肝患者的研究结果显示，在接受盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊联合治疗24周后，92%~96%的患者在停药后12周可获得持续病毒学应答率（SVR12）（整体人群SVR率达92%，基线无NS5A 耐药相关性突变人群SVR12率达96%），且疗效不受已知降低干扰素应答因素的影响，具有较好的疗效和耐受性。在24周联合治疗期间不良事件发生率低，因不良事件与3-4级实验室检查异常而停止治疗发生率低，显示了良好的安全耐受性。
此次研究在病毒学应答和整体安全性方面取得的积极数据再次验证了较之传统疗法，盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊这一全口服联合方案治疗基因1b型丙肝具有疗程短、治愈率高和副作用低的优势。全口服直接抗病毒药物（DAA）的应用将大幅提高慢性丙肝的治愈率，为有效控制丙肝带来新的曙光。
解放军第302医院感染性疾病诊疗与研究中心主任、全军传染病研究所所长、中国科学院院士王福生教授在会上表示，“慢性丙肝是一种进展性肝病，由于HCV病毒持续感染，导致肝细胞持续损害，如长期得不到规范的治疗，约有10%~30%的患者可发展为肝硬化，后者可进一步发展为肝细胞癌i，给患者家庭与社会带来沉重的负担。2015年DAA治疗方案被纳入了我国丙肝防治指南，从而有助于提升我国丙肝诊治的整体水平。”
来自国立阳明大学临床医学研究所的研究人员进行了一项基于社区的前瞻性随访研究以评估HCV感染与2型糖尿病之间的因果时间关系。
该项队列自1991年至1992年期间从台湾7个乡镇中招募了21，559名成年人，并随访至2010年底。在2000年至2010年研究期间，通过与国家健康保险数据库和国家死亡认证概况的计算机连接来确定糖尿病事件发生率。研究使用Cox比例风险模型评估95%置信区间（CI）的风险比（HRs）。研究人员测量了所有参与者的抗HCV抗体，并测量了抗HCV血清阳性患者的血清HCV RNA水平。
随访180，244人-年中，共有1917例糖尿病病例记录。抗HCV血清阴性和抗HCV血清阳性患者的糖尿病累积风险分别为10.9%和16.7%；调整风险预测因子后，相较于抗HCV血清阴性，抗HCV血清阳性的糖尿病风险比(HR)为1.53（95%CI：1.29-1.81）。
总的来看，研究数据表明，在控制其他风险因素后，HCV感染增加了糖尿病的发生风险。 慢性丙型肝炎患者可以从抗病毒治疗中获益以降低其糖尿病风险。人们还需要通过降低药物价格等措施以增加有需求的丙肝患者的药物可及性。
目前，针对达拉他韦联合阿舒瑞韦用于治疗丙型肝炎病毒 (HCV) 基因型 1b 感染患者的疗效及安全性，尚没有一个明确的结论。来自中国西安交大医学院遗传学与分子生物学系的研究人员进行了一项Meta 分析，评估了所有接受达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗患者的治疗结束后12周持续病毒学应答率 (SVR12) 和 24周持续病毒学应答率（SVR 24）以及不良反应。
研究人员于2016年5月系统检索了PUBMED、MEDLINE和 EMBASE数据库，共有9项试验（n = 1690）符合入组标准。研究结果显示，89.9%的初治患者获得了12周持续病毒学应答（SVR12）；84.7%的干扰素不适合/不耐受患者和 81.9%的无应答患者获得了12周持续病毒学应答（SVR12）；此外，89.0%的干扰素不合适/不耐受患者和 83.1%的无应答患者获得了24周持续病毒学应答（SVR24）；基线特征，包括性别、种族、高龄、非CCIL28B 基因型以及肝硬化，并不影响持续病毒学应答（SVR）率；然而，所有病毒载量＜8×105 患者的12周持续病毒学应答（SVR12，151/162）高于病毒载量≥8×105 患者(SVR12，625/753)。
此外，原有的非结构蛋白5A耐药相关变异 (RAVs) 与达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗期间病毒学失败相关，导致产生多种耐药相关变异。
总的来看，达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗方案耐受性良好，严重不良事件发生率、停药率以及3或4级实验室异常结果发生率低。达拉他韦联合阿舒瑞韦方案为丙型肝炎病毒基因1b型感染患者提供了一种高度有效和耐受性良好的治疗选择。然而，应进一步评估基线存在非结构蛋白5A耐药相关变异 (RAVs)的患者，以优化更强效的直接抗病毒药物治疗。
研究人员进行了一项大型全国队列研究，旨在验证真实世界中HCV基因3型感染患者的抗病毒治疗方案使用情况、有效性及安全性。德国丙型肝炎登记库（Hepatitis C-Registry）是一项针对慢性丙型肝炎患者的大型、全国性非介入性真实世界研究。该登记库共纳入了1322例HCV基因3型感染患者（211例未治疗患者和1111例经治患者）。
研究结果显示，基于PegIFN的治疗方案呈下降趋势，基于达拉他韦的治疗方案疗法呈增长趋势，这一趋势在雷迪帕韦/索非布韦方案获批后有一停顿；雷迪帕韦/索非布韦方案获批之后，普遍用于治疗HCV基因3型感染患者，直到新的指南不再推荐该组合药物用于治疗基因3型患者；符合方案人群中，PegIFN+RBV组的持续病毒学应答（SVR）为80.9%，PegIFN+ RBV+SOF组的持续病毒学应答（SVR）为96.1%;经治伴肝硬化患者中，SOF + RBV治疗组的持续病毒学应答（SVR）为68% ，而DCV + SOF±RBV组的持续病毒学应答（SVR）为90%–95%。安全性分析表明，不良事件发生率增多，含RBV治疗方案与更多血红蛋白下降相关。
真实世界的数据可以验证既往已经获批的治疗方案的有效性和安全性，尤其是对特定亚组患者的影响。该研究表明，新的科学数据、新的治疗指南以及新的药物获批和药物标签的变化快速地影响着常规临床实践。
来自比利时鲁汶大学的研究人员进行了一项病例对照研究，旨在评估肾移植受者（KTR）的肝癌发生率与临床转归。研究纳入了1976年-2011年间进行肾移植并发生肝癌的慢性HBV或HCV感染患者，按照性别、年龄匹配未接受肾移植的对照组，将两组进行比较。
2944例肾移植受者（KTR）中，330例感染了HBV和/或HCV。14例患者发生了肝癌；诊断HCC的年龄为52.6±6.5岁（对照组为53.5±5.7岁，P=0.76）；肾移植与诊断HCC的时间间隔为16.7±2.7年；6例肝癌与HBV相关，6例肝癌与HCV相关，2例肝癌与合并感染HBV和HCV相关；免疫抑制治疗对HBV感染、HCV感染和HBV /HCV合并感染患者的影响相当；诊断时，71%的患者符合米兰标准（对照组数据为65%，P =0.4）；两组患者的甲胎蛋白水平、肿瘤特征和治疗方式相当；肾移植受者（KTR）在肝癌诊断2年后的生存率为28%，而对照组的生存率为68%（P = 0.024）；相较于未接受肾移植的HBV和HCV感染患者，肾移植受者（KTR）在肝癌诊断后的生存率明显较差。
总的来看，HBV和/或HCV感染患者在肾移植后进展为肝癌的发生率为4.2%。肾移植受者（KTR）在肝癌诊断2年后的生存率较低，仅为28%。因此，在肾移植前或移植后进行预防至关重要，并应依据病毒根除/抑制进行管理。
来自山东大学第二附属医院传染病和肝病科的研究人员进行了一项meta分析，旨在评估基于DAA的抗病毒治疗方案用于HCV感染伴4-5期慢性肾病患者的有效性和安全性。
研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Science和Cochrane数据库中相关文献，不限制时间和语言。检索策略为：（终末期肾病或慢性肾功能衰竭或严重肾功能损害或慢性肾脏疾病或透析）和（sofosbuvir 或 simeprevir 或 grazoprevir 或 elbasvir 或 ombitasvir 或 paritaprevir 或ritonavir或 dasabuvir 或 daclatasvir 或 asuparevir 或直接抗病毒药物或 DAA）。整合治疗结束后12周的持续病毒学应答（SVR 12）和/或严重不良相关事件（SAEs）发生率。
该项meta分析共纳入11项研究，包括264例患者。总体队列、基于索非布韦治疗的队列和非基于索非布韦治疗的队列的12周持续病毒学应答（SVR 12）分别为93.2%（95%CI 89.9%-95.9%，I2=0.0%)、89.4%（95%CI 82.0%-95.0%，I2=0.0%) 和 94.7%（95%CI 91.0%-97.5%，I2=0.0%)；HCV基因1型患者，12周持续病毒学应答（SVR 12）为93.1%（95%CI 88.3%-96.7%，I2=20.0%)；整合严重不良事件（SAEs）发生率为12.1%(95%CI 6.2%-19.7%，I2=55.0%)。因不良事件或严重不良事件停止治疗的患者比例为2.2%（95%CI 0.8%-4.4%，I2=0.0%)。
研究人员总结称，基于DAA的抗病毒治疗方案用于HCV感染伴4-5期慢性肾病患者，疗效显著，耐受性良好。人们还需开展更大样本量和设计更合理的进一步研究，给临床医生和患者带来获益。
据来自Menoufia大学国家肝病研究所的一项新的研究发现表明，通过筛查剖腹产分娩或者接受过其他外科手术的母亲，可以减少HCV的垂直传播，该研究结果已在维也纳举办的欧洲联合胃肠病学周上展示。
研究人员在埃及3836名携带HCV的怀孕妇女中进行了前瞻性群组研究，观察与HCV传播相关的因素。所有妇女在妊娠晚期或分娩前进行筛查，母亲携带HCV的婴儿出生后24小时进行筛查。
结果显示，母体中HCV基因型4的患病率是2.08%（n=80）。其中18名（22.5%）接受了外科手术，77.5%的女性接受了剖腹产。据报道10名（12.5%）婴儿发生垂直传播。
其他发现表明，HCV传播归因于父亲的病例或是由于性传播导致。此外，在这些病例中，母体病毒血症大于3 X 106 是垂直传播的主要预后因素。
总而言之，研究人员认为剖腹产和外科手术是HCV水平传播的高危因素，筛查育龄期或怀孕前接受过外科手术或剖腹产的妇女可能会阻断HCV母婴传播，由此可降低全球HCV传播。
丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。丙型肝炎病毒分为6种基因型，其中HCV基因4型约占20%，在中东、埃及和非洲广泛存在，并已扩散至欧洲。
当前指南推荐的HCV基因4型感染治疗为：基于干扰素的治疗方案和无干扰素方案，后者包括直接作用抗病毒药物（DAA）联合或不联合利巴韦林。然而，目前关于直接作用抗病毒药物（DAA）用于丙型肝炎病毒基因4型感染肝硬化患者的可用研究数据十分有限。
来自西班牙巴塞罗那瓦尔德西布伦大学医院的研究人员进行了一项III期、多中心、开放标签、单组PLUTO研究，旨在评估HCV基因4型感染，伴或不伴肝硬化的初治患者和聚乙二醇干扰素±利巴韦林经治患者使用西米普韦（simeprevir，一种HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂）联合索非布韦（sofosbuvir，一种泛基因型HCV核苷酸类似物 NS5B 聚合酶抑制剂）治疗12周的疗效与安全性。
研究结果显示，46例患者符合纳入标准，其中40例患者接受了治疗，大多数是男性（73%）和经治患者（68%）。
总体来看，7例患者（18%）存在代偿性肝硬化。基线时不存在NS3西米普韦相关耐药相关变异，也不存在NS5B索非布韦相关耐药变异；
所有患者都获得了12周持续病毒学应答（SVR12）；
20例患者报告出现不良事件，包括所有1级或2级不良事件；研究中未报告严重不良事件，也没有患者因为不良事件停止治疗。
研究人员总结称，针对HCV基因4型感染伴或不伴肝硬化的初治患者和经治患者，西米普韦（simeprevir）联合索非布韦（sofosbuvir）治疗12周可带来100%的12周持续抗病毒学应答率（SVR12），且耐受性良好。
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