Gene Dev：揭示癌细胞在体内扩散机制

在一项新的研究中，来自英国牛津大学路德维格癌症研究所的Colin Goding博士及其团队鉴定出一种在进化过程中保守的古老细胞反应促进侵袭性皮肤癌（即黑色素瘤）扩散。这项研究揭示了黑色素瘤内的有害条件在让一小部分肿瘤细胞进入浸润性状态中发挥着至关重要的作用。这些发现也有助解释为何一些黑色素瘤患者对一种关键的靶向疗法和一种被称作PD-1阻断的免疫疗法作出相对较差的反应，并且提示着治疗这种皮肤癌类型的新策略。相关研究结果于2017年1月17日在线发表在Genes & Development期刊上，论文标题为“Translation reprogramming is an evolutionarily conserved driver of phenotypic plasticity and therapeutic resistance in melanoma”。

Goding说，“近年来，很多人已研究了癌细胞如何变成浸润性的，促进它们转移的机制，即它们在全身扩散的过程。但是，我们已解决了关于癌细胞为何首先从肿瘤中迁移出来进入体内的其他部分的这个更大的问题。为何它们不是呆在那里持续生长？”

癌细胞经常在肿瘤的内部环境作用下进入一种转移性状态。这种内部环境的特征是低氧供应、炎性状态或严重缺乏营养。在黑色素瘤中，这种环境会促进一种以蛋白MITF低表达为标记的而且往往是高度转移性的和药物抵抗性的癌细胞类型产生。

Goding团队着手解决这些MITF低表达的癌细胞进行迁移与其他的移动的生物进行迁移是否出于同样的原因。Goding解释道，“在饥饿时，真菌和细菌会变成侵袭性的。塞伦盖蒂平原上的羚羊每年进行迁移以便发现新的牧场。因此，我们想要知道，癌细胞进行迁移是否也是因为它们处于饥饿状态，或者认为它们处于饥饿状态？我们获得的这些结果提示着，是这样子的，而且是绝对如此。”

研究人员证实当缺乏一种关键的营养物时，黑色素瘤细胞启动一种先天性的应激反应机制，阻止促进细胞分裂的蛋白产生，但会加快那些协助它们循环利用和输入营养物的蛋白产生。与此同时，这种机制也启动一种让它们迁移和寻找食物的程序。

Goding团队证实黑色素瘤细胞通过改变它们的哪些活性基因被用来表达蛋白而做到这一点的。它们关闭大多数蛋白合成的一种关键的控制因子eIF2B。eIF2B能够让细胞在饥饿条件下节约资源。但是这种相同的开关也启动协调癌细胞应激反应的ATF4基因。这两种变化结合在一起会抑制MITF。不过，Goding团队发现对这种蛋白表达机制进行重编程是促进癌细胞产生浸润性所绝对必需的。

研究人员发现这种机制强效地促进癌症扩散。当他们让黑色素瘤细胞饥饿---或者通过化学处理，对eIF2B进行抑制，让它们认为它们处于饥饿状态，即便营养物仍然比较充足---时，它们要比营养充足的癌细胞产生更多的肿瘤。

显著的是，这项研究证实已知促进肿瘤进展和转移的炎性信号似乎激活黑色素瘤细胞中的这个相同的应激反应机制。它们似乎劫持这个饥饿机制。这个饥饿机制作为一种通用的“离开这里”的信号，适应和逃离挑战性的环境。

然而，这种机制本身是无辜的：Goding团队证实当胚胎中的某些细胞进行迁移来塑造形体时，它们就使用了该机制。它也是古老的。酵母类似地抑制它们自己的eIF2B版本变成侵袭性的，以作为对饥饿作出的反应。”

这些发现对临床应用具有重大的意义。研究人员证实他们鉴定出的这种饥饿机制诱导一种已知与对PD-1阻断免疫疗法产生抵抗性相关联的基因活性程序。他们也发现这种饥饿反应诱导基因活性变化，从而使得MITF低表达的癌细胞对一类被称作BRAF抑制剂的靶向药物产生抵抗性。

研究人员如今正在研究这种饥饿反应机制如何参与黑色素瘤细胞和其他癌细胞变成浸润性的细节。

Translation reprogramming is an evolutionarily conserved driver of phenotypic plasticity and therapeutic resistance in melanoma

Paola Falletta1,10, Luis Sanchez-del-Campo1,10, Jagat Chauhan1, Maike Effern2, Amy Kenyon3, Christopher J. Kershaw4, Robert Siddaway1, Richard Lisle1, Rasmus Freter1, Matthew J. Daniels5, Xin Lu1, Thomas Tüting6, Mark Middleton7, Francesca M. Buffa7, Anne E. Willis8, Graham Pavitt4, Ze'ev A. Ronai9, Tatjana Sauka-Spengler3, Michael Hölzel2 and Colin R. Goding

doi:10.1101/gad.290940.116