Nat Rev Cancer：乳腺癌耐药机制新发现
2014-01-16 佚名 生命奥秘
激素抑制疗法（hormone deprivation treatments）治疗无效是临床上在治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者（oestrogen receptor -positive breast cancer）时经常碰到的一种情况。三个科研小组对这些激素抑制治疗无效的雌激素受体阳性乳腺癌患者进行了基因组测序，结果在ESR1基因中发现了一处突变，该基因编码ERα受体，这就是导致雌激素抑制治疗无效的根
激素抑制疗法（hormone deprivation treatments）治疗无效是临床上在治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者（oestrogen receptor -positive breast cancer）时经常碰到的一种情况。三个科研小组对这些激素抑制治疗无效的雌激素受体阳性乳腺癌患者进行了基因组测序，结果在ESR1基因中发现了一处突变，该基因编码ERα受体，这就是导致雌激素抑制治疗无效的根本原因。
Weiyi Toy等人对两组各自独立的雌激素受体阳性的乳腺癌患者进行了基因突变研究，这两组患者都是经过激素抑制治疗，可是病情并没有得到控制，反而发生了转移的患者。结果在80名受检者中发现有14名患者的ESR1基因发生了突变，突变位于ERα受体蛋白的配体结合结构域（ligand-binding domain, LBD）编码区内，导致Tyr537Ser、 Tyr537Asn和 Asp538Gly这三个位点发生了突变。这些氨基酸突变促使雌激素受体持续性激活，因此即便在没有雌激素刺激的情况下依旧可以启动后续的信号通路，促进肿瘤细胞的生长和增殖。此外在离体实验，以及乳腺癌组织移植小鼠的动物实验中还发现，表达这种突变雌激素受体的细胞对于雌激素拮抗剂的反应性更低，这说明表达这些突变受体的肿瘤细胞在激素抑制治疗时同样可以继续生长。
Dan Robinson等人也招募了11名雌激素受体阳性的晚期转移乳腺癌患者进行了测序研究。通过全外显子测序和转录组测序发现，这11人中有6名患者的ESR1基因LBD编码区也发生了突变。所有这11人全都接受过芳香酶抑制剂（aromatase inhibitors），以及其它抗雌激素的治疗。Robinson等人发现的突变是Leu535Gln、Tyr537Ser、Tyr537Cys、Tyr537Asn 和Asp538Gly，这些突变也同样会使雌激素受体持续活化，所以在使用4羟泰米芬（4-hydroxytamoxifen）等抗雌激素药物时需要使用更高的剂量，即便如此，最多也只能使大约一半的雌激素受体被抑制。Keren MerenbakhLamin等人也得到了类似的结论，他们对15名乳腺转移癌患者进行了研究，发现其中有5人的肝转移瘤细胞携带了Asp538Gly突变的 ERα受体。他们还发现过表达这种突变受体的乳腺癌细胞对他莫昔芬（tamoxifen）这种抗雌激素药物是耐药的。结构生物学及生物学研究还发现了这种持续活化受体的独特构象。
更重要的是，上面这3个实验室都发现，这种ESR1突变基因在初次接受治疗的雌激素受体阳性乳腺癌患者中很少见，这说明这种突变是激素抑制治疗的选择结果，可能是因为使用了芳香酶抑制剂之后使体内的雌激素水平降低所致。不过所有这些突变受体对他莫昔芬和其它的雌激素抑制剂还都有反应。使用更强力的药物，或者随时监测ESR1基因突变的情况，这些方法都有可能解决激素抑制治疗无效的问题。
原文出处：
Nicola McCarthy.Making a point.Nature Reviews Cancer 14, 6 (2014) doi:10.1038/nrc3649
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