生物治疗国家重点实验室解慧琪研究员团队在STTT发文：揭示琥珀酸盐可能为治疗尿路结石提供了一种新的选择

近日，我院生物治疗国家重点实验室干细胞与组织工程研究室/骨科研究所解慧琪研究员团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为“Application of metabolomics in urolithiasis: the discovery and usage of succinate”的文章。该研究通过对结石动物尿液代谢组学数据的深入挖掘和分析，与正常尿液对照对比筛选出了5种差异代谢产物。通过密度泛函理论研究和体结晶研究，通过体外一系列晶体抑制实验发现3种化合物（水杨酸、龙胆酸和琥珀酸）能有效抑制晶体体外成核。进一步应用（乙二醇）EG诱导的大鼠肾结石模型评估了抑制剂对大鼠肾结石的影响，

结果显示琥珀酸对EG诱导的肾结石大鼠肾脏具有显著的保护作用，能够有效抑制结石的发生。转录组分析表明琥珀酸盐抑制肾结石的保护作用主要是通过抗炎、抑制细胞粘附和成骨分化来实现的。这些结果表明琥珀酸盐可能为治疗尿路结石提供了一种新的选择。

尿石症是一种比较典型的泌尿系统疾病，患病率近几十年来持续上升。尿石症的病因复杂，可能与肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征等多种因素有关。草酸钙(CaOx)结石占尿路结石的75%以上，其次是尿酸型、磷酸钙型、鸟粪石型和胱氨酸型。结石形成涉及晶体成核、生长和聚集的多步骤过程，但其潜在机制尚不完全清楚。如何抑制结石生成仍然是一个巨大的挑战。患者结石类型的不同产生了个性化治疗管理的要求，其中包括饮食调节/饮水摄入量、FDA批准的几种药物的管理以及外科手术等。随着预防和治疗结石药物的不断探索，影响结石结晶的修饰剂越来越受到人们的关注。草酸钙结石有效的修饰剂主要包含羧酸、硫酸盐官能团等，它们可与晶体表面相互作用和/或与尿液中的自由离子络合。许多天然的和合成的物种可以抑制它的生长。但是，在体外和体内的证据之间建立桥梁仍然非常困难。将体外实验和动物实验相结合，有助于人们对晶体生长修饰及其在结晶过程中的作用的认识。此外，结石的发病与多种代谢因素和外界因素有关。虽然其机制尚未完全了解，但一个事实是，它受到尿液成分的影响。尿液是一种复杂的混合物，含有丰富的分子物种，包括肾结石形成的抑制剂和促进剂。对于尿液的复杂性，评估抑制剂的独特作用是非常困难的，其中包括约3100种小分子代谢物，其中一半尚未确定。

代谢组学分析已经确定了5种有机分子作为晶体抑制剂的候选分子

代谢组学主要研究细胞和组织中的小分子物质。这些物质与人体健康密切相关，主要是在生理或病理条件下通过各种物质代谢而获得。在肾脏研究领域，代谢组学已被广泛应用并取得显著成果，也被用于研究肾脏疾病诊断的新标志物。随着生物信息技术的飞速发展，代谢组学技术的应用范围也在不断扩大，如在疾病机理研究、靶点选择等领域得到应用。此外，代谢组学方法在CaOx动物模型研究领域也具有很高的应用价值，通过代谢组学方法发现了许多异常代谢途径。最近，代谢组学方法也被用于研究肾结石患者的尿液，这可能对肾结石的治疗有很高的价值。在本研究中发现了一种新的晶体抑制剂琥珀酸盐，具有特殊的功效，并显示了其对CaOx沉积的体内作用。琥珀酸盐有望成为预防肾结石的有效疗法。

我院解慧琪研究员为通讯作者，张秀珍博士后为第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、四川大学华西医院学科卓越发展1·3·5工程项目、四川大学“医学+材料”中心医工融合创新项目、中国博士后面上项目、四川大学交叉基金的支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01311-z