Nature：饶子和等解析甲肝病毒三维结构，有望阻击甲肝病毒

从SARS、H5N1到手足口病毒EV71，中科院院士饶子和的名字总是和“病毒精细结构”联系在一起。

这一次，这位病毒结构解析专家盯上了甲肝病毒。近日，中科院生物物理所饶子和院士研究组与牛津大学David Stuart 教授研究组、中国食品药品检定研究院王军志教授和胡忠玉教授以及北京科兴控股生物有限公司尹卫东和高强等专家共同合作，在国际上首次解析了甲型肝炎病毒（HAV）全颗粒晶体结构。相关论文日前在《自然》杂志上在线发表。

这项研究揭示了甲型肝炎病毒的“独有的结构特性”和“特殊的脱衣壳机制”，而且从三维结构角度阐述了甲型肝炎病毒的进化关系。

意料之外的惊喜

谈起成功解析HAV，饶子和用了“意料之外的惊喜”来形容。“2013年，一次偶然的机会让我们获得了1毫克HAV病毒，这成为研究的起点。”饶子和说。

随后，研究人员在实验室成功制得HAV成熟和空心两种晶体后，使用位于英国牛津郡的“钻石光源”进行了X光衍射三维分析。

结构分析的结果让研究人员再次感到意外。病毒学家一直将HAV视为“小RNA病毒科”的一种。这类病毒在表面特定位置具有类似峡谷的结构，“峡谷”下隐藏着结合了疏水脂类的“口袋”结构，称为“口袋因子”。当病毒入侵宿主细胞时，口袋因子释放，触发病毒“脱衣壳”过程，病毒将自身携带的遗传物质注入宿主细胞。也就是说，一旦成功“脱衣壳”，人和动物就被这类病毒感染了。

然而，意料之外的是，在比较了HAV两种状态的结构后，研究人员并没有在HAV上发现“峡谷”和“口袋”，也不含有口袋因子。“这意味着，HAV病毒可能采用不同的脱衣壳机制。”饶子和解释。

同时，结构分析结果还显示，HAV病毒表面一条蛋白质长链发生了偏移。饶子和认为，这是HAV和已经解析的小RNA病毒科成员结构上区别最大的一点，导致了HAV具有极强的稳定性。并且，这一独特的构象却在另一类更“原始”的昆虫病毒上普遍存在。由此，研究人员认为，HAV在进化上处于原始的昆虫病毒和现代的小RNA病毒科之间。

重要病毒各个击破

尽管解析HAV结构始于偶然，但饶子和研究组成功解析多个重要病毒的结构却绝非偶然。

饶子和坦言：“面向国家重大需求，解决国民健康面临的重大问题，是科学家的责任和担当。”因此，多年来，他带领研究人员对SARS、H5N1、手足口病毒的结构进行了“各个击破”，收获颇丰。

2008年，我国手足口疫情暴发，牵动着饶子和研究组科研人员的心。他们从疫区获取了手足口致病病毒EV71，并于2012年成功解析了EV71病毒两种截然不同的病毒颗粒的高分辨率晶体结构。

研究人员发现，EV71空心病毒颗粒的表面出现了90个成规律分布的孔洞，由此推测，这些孔洞可以作为病毒脱衣壳过程中遗传物质外输的通道。当时，通过对EV71脱衣壳动态过程的仔细观察，饶子和提出，如能阻止孔洞的形成，就能从源头遏制病毒。

如今，饶子和研究组已根据这一成果开展了EV71治疗药物的相关研究。“新药在动物实验上取得了良好效果，目前正在等待临床试验批文。”

“先导”支持率先跨越

在饶子和看来，研究组成功解析HAV的背后，有着中科院先导专项的强力支持。

今年3月，中科院战略性先导科技专项（B类）“生物超大分子复合体的结构、功能与调控”启动。专项依托中科院生物物理所，并由饶子和担任首席科学家。

据了解，该专项瞄准“生物超大分子复合体的组装调控与细胞生命过程关系”这一关键科学问题，以期在原子水平上重现细胞中的动态生命过程，力争攻克若干超大分子复合体的世界性难题，产生里程碑式的重大科学成就。同时，瞄准关键技术瓶颈突破，建立超大分子复合体高分辨率结构和动态构象研究的技术体系，为重大原创性工作的产出提供技术支撑。

在专项启动会上，中科院副院长丁仲礼提出：“应努力将专项打造成为人才培养的平台，为年轻人才成长创造良好环境。”

对此，饶子和感到颇为欣慰：“几年来，许多年轻的科研人员在解析病毒三维结构的实战工作中成长起来。”例如，当时还在中科院生物物理所读博士一年级的王祥喜就曾在解析手足口病毒方面崭露头角。此次HAV结构解析，王祥喜以文章第一作者身份担当主力。今年，他还获得了被誉为华人生物学在读博士最高奖项的“吴瑞奖学金”。

饶子和指出，生物超大分子的相关科学研究任重而道远，希望在先导专项的支持下，年轻人瞄准科学前沿，为威胁公共健康安全的重大疾病作出更大的贡献。

原始出处：
Wang X, Ren J, Gao Q, Hu Z, Sun Y, Li X, Rowlands DJ, Yin W, Wang J, Stuart DI, Rao Z, Fry EE.Hepatitis A virus and the origins of picornaviruses.Nature. 2014 Oct 19. doi: 10.1038/nature13806