2019 ASCO：癌症疫苗新近进展
2019-06-18 佚名 美柏
在癌症治疗领域，免疫治疗携带多项成果已经崭露头角，而癌症疫苗作为其中的研究热点也初露端倪。癌症疫苗不仅有着普通疫苗的预防作用，比如宫颈癌疫苗，也能以治疗性疫苗发挥着激活人体免疫系统的作用，杀伤肿瘤细胞。癌症疫苗种类繁多，包括细胞疫苗、核酸疫苗、蛋白多肽疫苗和基因工程疫苗等。无论何种疫苗，都是将肿瘤抗原呈递给免疫细胞，激活免疫反应，从而达到抗癌效果。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上也重点收录了
在癌症治疗领域，免疫治疗携带多项成果已经崭露头角，而癌症疫苗作为其中的研究热点也初露端倪。癌症疫苗不仅有着普通疫苗的预防作用，比如宫颈癌疫苗，也能以治疗性疫苗发挥着激活人体免疫系统的作用，杀伤肿瘤细胞。
癌症疫苗种类繁多，包括细胞疫苗、核酸疫苗、蛋白多肽疫苗和基因工程疫苗等。无论何种疫苗，都是将肿瘤抗原呈递给免疫细胞，激活免疫反应，从而达到抗癌效果。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上也重点收录了一些癌症疫苗进展，我们将与大家分享！
1.RNA疫苗
核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA 或RNA ) 直接导入动物体细胞内，并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。
肿瘤RNA疫苗，顾名思义，则是将肿瘤抗原的RNA导入体内，产生免疫应答而达到抗癌效果。一般来说，RNA疫苗使用信使RNA（mRNA），这是翻译成蛋白质的模板。今年ASCO上共有三项mRNA疫苗的介绍，我们将逐项讲解。
第一研究关于癌症疫苗mRNA-4157单药在可切除实体瘤以及联合PD-1抗体K药在不可切除实体瘤中的应用。这是一项剂量爬坡一期临床试验，主要终点检测药物的安全性、有效性和免疫原性。
mRNA-4157是一种编码多种新抗原的脂质类个性化疫苗，用以诱导新抗原特异T细胞和相关抗癌反应。患者接受不同剂量多达9个疗程的疫苗注射。
总共33名患者接受了mRNA-4157治疗，其中13人为单药，20名联合K药。没有剂量限制毒性（DLT）被报导，治疗相关副作用也较低且是可逆的，也没有观察到等级超过3的药物相关副作用。
在13名辅助单药治疗的患者中，12名依旧保持无疾病状态，中位随访期为8个月。联合用药的20名患者中，其中12人对前期的免疫检测点抑制剂耐药。最终16名患者肿瘤分期发生改变：5个药物联合疗程内产生1个CR，2 PR，5 SD，而5 PD，2 iuPD和1个无法评估患者仍在研究中【1】。
这项研究提示我们mRNA-4157在实体瘤中的安全性和耐受性，以及联合K药产生的有效性，可以推进到二期临床试验。
第二项研究是名为ECI-006癌症疫苗在可切除黑色素瘤中的一期临床研究。ECI-006是一混合疫苗，包括各种DC激活分子和黑色素瘤特异肿瘤相关抗原（TAA）的mRNA。研究目的为了验证ECI-006作为辅助治疗的安全性和免疫原性。
20名2c-4期手术黑色素瘤患者接受5次ECI-006注射，分别在第1天、第2、4、6和14周。最终19名患者完成治疗，1名低剂量组患者由于疾病复发而终止治疗。ECI-006耐受性良好，未发现超过3级严重副作用。
所有治疗相关副作用中，肌痛 (15%)和疲劳 (25%)报导最多。根据既定标准，低剂量和高剂量组分别有4/10和3/9患者产生疫苗诱导免疫响应。ECI-006的耐受性和免疫原性也为后续与PD-1抗体联合提供了临床依据【2】。
最后一项研究开发了针对肿瘤细胞的新抗原，并通过抗原表位设计mRNA疫苗靶向这种新抗原，从而达到抗肿瘤的目的。新抗原对肿瘤个性化治疗至关重要，研究也证明新抗原特异T细胞存在于大多数肿瘤中，是个性化疫苗的重要靶点。
该研究通过肿瘤浸润淋巴细胞鉴定出肿瘤特异突变，并在此基础上开发鉴定出T细胞抗原表位。这是首次在转移上皮细胞癌中鉴定新抗原，预测新抗原表位和突变，并最终开发出名为mRNA-4650的癌症疫苗。
结果表明：mRNA-4650所有剂量均安全，没有发现DLT和药物相关严重副作用。研究观察到响应新抗原表位的特异CD8和CD4 T细胞，但未观察到肿瘤消退。不过，这为与免疫检测点抑制剂和过继T细胞治疗提供了可能性【3】。
2.多肽疫苗
多肽疫苗是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。如果能找到肿瘤细胞中特异的抗原，并以此氨基酸序列开发癌症疫苗，能够激活相关免疫细胞杀伤具体相同抗原的肿瘤细胞。
今年ASCO有两项关于多肽癌症疫苗的研究：第一项是多种多肽疫苗混合在侵袭性肿瘤中的应用；第二项是基于新抗原的多肽疫苗的临床疗效。
第一项研究中，侵袭性癌症患者的肿瘤和淋巴结微环境之间的研究不多，也没有行之有效的途径来进行调控。不过，多种多肽疫苗治疗或许能解决这种问题，而且在临床安全性上也能得到保障。
该研究总招募了11名患者，并通过各种方法确定了众多的靶点。患者先每隔一周在淋巴结处皮下注射疫苗，共8次。然后在通过CT或PET在肿瘤活性部位皮下注射疫苗，共10次。
研究结果显示：无论疾病进展情况如何，100%的患者对治疗产生响应，其中80%达到CR，20%假性进展患者后来也发展为CR。
100%患者靶向Bcl-2 (p = 0.001)， VCP (p = 0.0001)， Ape-1 (p = 0.005)和RCAS1 (P = 0.0001)的Granzyme B水平得到提高，治疗后扫描数据也得到相似结果。
患者在肿瘤位点(p = 0.002)比非肿瘤位点(p = 0.01)显示出更多的CD8 T细胞浸润。患者体内肺(p = 0.004)和肝(p = 0.001)转移消失的数目与IL-12上升呈显着关系。
这项研究说明在多种实体瘤的淋巴结和肿瘤位点注射多种多肽疫苗不仅安全可靠，也能提高晚期病人的临床受益【4】。
第二项研究中，新抗原疫苗能够激活T细胞进而杀伤肿瘤细胞。然而，大多数多肽疫苗要么选择HLA结合表位，要么选择HLA呈递表位，都不能诱导个性化T细胞响应。该研究认为结合到多种自体HLA等位基因的个性化表位可以诱导T细胞响应。
研究人员在两项临床试验中给患者注射了合成长链多肽（SLP）疫苗，分别鉴定出单HLA和3 HLA等位基因的抗原表位，并通过CD8和CD4 T细胞响应得以验证。最终，他们开发出一种个性化疫苗，能结合从12种肿瘤抗原来源的14个HLA等位基因。
结果显示：单HLA结合表位和HPV特异T细胞响应没有相关性。相反，一类HLA个性化抗原表位与CD8 T细胞响应一致性为90% (p < 0.001)，二类HLA个性化抗原表位与CD4 T细胞响应一致性为69% (p = 0.005)。
个性化抗原表位的数值可以预测SLP疫苗临床试验的T细胞响应率。经预测，91%和100%的多肽疫苗能分别诱导CD8和CD4 T细胞响应【5】。
3.DC疫苗
DC细胞俗称树突状细胞，因成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。DC是人体内抗原递呈能力最强的细胞。这些细胞能有效识别抗原，并把抗原呈递给免疫细胞，激活获得性免疫系统，产生正常的免疫反应。
DC疫苗通过采用病人自体的单核细胞在体外培养诱导生成DC，然后负载相应的肿瘤抗原，制成负载肿瘤抗原的DC，再将这些DC细胞注入体内后刺激体内的肿瘤杀伤性淋巴细胞增殖，发挥长期肿瘤监视作用和肿瘤杀伤作用，达到消灭肿瘤的目的。
今年ASCO有两项关于DC疫苗的报道。第一项是关于自体DC疫苗在转移性黑色素瘤中的研究；第二项是靶向HER2的DC疫苗在转移性癌症中的研究。
在第一项研究中，早期研究发现癌症患者生存深受肿瘤分期和负荷的影响。而这项研究的目的就是为了揭示黑色素瘤患者生存期与接受特异疫苗之间的关系。
所有患者具有可切除的肿瘤部分，并将其培养成肿瘤细胞系。细胞系经射线照射后，与DC一起培养产生DC疫苗。疫苗先每周注射一次，连续三周；然后每月注射一次，连续五个月。该研究收集了两项二期临床数据：一项单臂(NCT00948480)，一项随机(NCT00436930)。
这项数据包括45名男性和27名女性，平均年龄52岁（17-83）。肿瘤来源为37例淋巴结、20例内脏和15例软组织。所有存活患者经历了5年随访，只有轻微细胞毒性。所有72位患者的中位OS为49.4个月，5年OS为46%。
生存期与起始三次注射的DC和照射肿瘤细胞的数量没有相关性。复发3期患者(n=18) 5年OS为72%，不可测量4期患者(n=30) 5年OS为53%。可测量4期患者(n=18)经历了平均4次前治疗，他们中位OS为18.5个月，2年OS为46%【6】。
在第二项研究中，研究者开发出靶向HER2的自体DC疫苗，通过腺病毒转导。在动物实验中，这种疫苗治愈了所有肿瘤移植小鼠。这项研究将这些发现转化为临床试验。
这是一项开放的一期临床试验，招募患者标准有两条：一是经过至少一次标准治疗后进展的转移性肿瘤患者；二是HER2免疫组化水平较高的高风险膀胱癌患者。
第一部分患者中，最低剂量疫苗（5ⅹ106细胞，N=7，2人未能评估）并无临床受益。在第二和第三剂量水平（107和2ⅹ107细胞，N=7和N=4，分别有0和1人未能评估），观察到1个CR（卵巢癌），1个PR（胃癌）和3个SD（1个卵巢癌和2个结肠癌）。
两名接受疫苗作为辅助治疗的患者在超过24和36个月没有复发。第二部分患者中（N=6，2人未能评估），1男性乳腺癌患者显示SD。研究发现两年随访未发现心脏毒性。下表是响应评估数据【7】。
4.基因工程疫苗
基因工程疫苗是将病原的保护性抗原编码的基因片段克隆入表达载体，用以转染细胞或真核细胞微生物及原核细胞微生物后得到的产物。或者将病原的毒力相关基因删除掉， 使成为不带毒力相关基因的基因缺失疫苗。
今年ASCO报导了两项基因工程疫苗的研究。第一项关于沙粒病毒淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）疫苗在HPV16驱动的癌症中的研究；第二项关于沙粒病毒载体平台促进CD8 T细胞免疫相关研究。
在第一项研究中，癌症的有效免疫需要诱导肿瘤特异CD8 T细胞（CTL）响应，这种响应可以持续反复激活。Hookipa医药公司基于LCMV工程化了一个病毒载体平台(TheraT)。这项研究提供了其中一种先导产品HB-201在HPV16驱动癌症中的临床前数据。
TheraT-E7E6编码了高度免疫原性但非致癌的HPV16癌蛋白E7和E6。TheraT-E7E6的安全性通过两种方式体现：一是载体系统给药后的快速清除，二是在小鼠体内降低神经毒性。TheraT-E7E6可以皮下注射作为系统治疗，也能瘤内注射作为局部治疗。
治疗结果显示疫苗诱导出大量的CD8 T细胞增殖和高频E7和E6特异CTL响应，伴随均衡的效应/中心记忆T细胞群体。这些响应在继续注射TheraT-E7E6会进一步提升和激活。
TheraT-E7E6显着降低了同系小鼠TC-1肿瘤模型的肿瘤负荷，这是一种HPV驱动的模型。即使在高肿瘤负荷(~300mm3)小鼠中，TheraT-E7E6也能显着控制肿瘤生长和提高生存率，具有高频的E7特异CTL能维持数周之久。
TheraT治疗后肿瘤根除的动物可维持长效免受肿瘤再攻击。另外，TheraT在免疫检测点抑制剂复发模型中也显示出有效性，并且能够与这些抑制剂联合达到协同作用【8】。
在第二项研究中，诱导出对TAA强力CD8 T细胞免疫是肿瘤治疗中关键且充满挑战的目标。这项研究通过开发基于沙粒病毒递送平台来应对这项挑战。
此前研究显示：基因工程化LCMV载体TheraT虽然能够诱导TAA特异CD8 T细胞免疫，但重新注射这些载体并不能提升持续响应。因此，研究者工程化以及特化了基于不同沙粒病毒的递送平台。
结果显示：异源TheraT(CAND) – TheraT(LCMV)和TheraT(PIC)-TheraT(LCMV)能通过增加免疫显性而持续提升TAA特异CD8 T细胞响应。
相应地，小鼠尾静脉注射疫苗促发50% TAA抗原表位特异CD8 T细胞响应，并治愈了移植肿瘤。相反，TheraT(MOP) – TheraT(LCMV)由于T细胞抗原表位交叉反应而具有较差免疫原性，不能有效激活T细胞免疫【9】。
5.小结
疫苗的诞生使人类摆脱了众多传染性疾病的困扰，而接种疫苗也成为每个人不可或缺的经历。癌症疫苗的概念不仅可以使我们对疾病防患于未然，也能激活人体的免疫系统来战胜癌症。但由于癌症本身是一种复杂的疾病，显着还没有一种疫苗能抵抗所有癌症。
ASCO的研究使我们认识到，不同癌症不同患者存在着不同的抗原，只有找出这些特异的抗原，针对性地开发出相关疫苗，才能有的放矢的激活患者免疫系统，抑制肿瘤细胞的生长。癌症疫苗联合其他疗法有可能更好地发挥效应，使患者更大程度地获益！
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