2010年度精神病学年度研究进展

作者：北京大学精神卫生研究所 于欣 来源：中国医学论坛报

　　精神病学作为一门相当年轻的临床学科，在过去100年中发展迅速。近20年来，随着神经科学的不断进步及社会对精神卫生的关注，精神病学更是有了突飞猛进的发展。

　　2010年1月，《自然》杂志主编菲利浦·坎贝尔（Philip Campbell）提议，将未来的10年定为“精神障碍的10年”。这并非指精神障碍在未来10年将出现大流行，而是说因神经科学和遗传学的进步，在不远的将来，人们对精神障碍的认识将极大地改变。本文拟对2010年精神病学领域的一些重要发现作一简单介绍，管中窥豹，一家之言，仅作参考。

　　基础研究

　　“巨型计划”频频出现

　　继美国国立精神卫生研究所（NIMH）投入数千万美元进行CATIE研究后，欧盟也投入巨资进行首发精神分裂症治疗研究。近年来，此种大投入、多中心、多学科参与的“巨型计划”，在神经科学和精神病学领域中频频出现，如研究阿尔茨海默病（AD）诊断生物学标记的AD神经影像危险因素（ADNI）研究等。

　　2010年，美国国立卫生研究院（NIH）又启动了一个旨在了解大脑内部联接的研究项目，预算4000万美元，整合美国、意大利、德国和英国9家研究机构资源，由神经解剖、磁共振成像（MRI）和神经信息学方面的几十位专家共同参与。在该项目中使用的MRI技术包括静息态、弥散张量显像（DTI）、任务刺激、脑磁图和结构分析。其中，仅一个研究联合体就要纳入来自300个家庭的孪生子及其兄弟姐妹等1200个健康个体。该项目被命名为“人类联接组计划”。

　　分子遗传学为精神疾病研究注入活力

　　通过结合全基因组关联研究（GWAS）和系统生物学方法，研究者可获得更全面的信息，对于复杂表型研究更为有利。在寻找新的复杂疾病易感位点方面，由于对人类基因组覆盖更全面，GWAS比以往任何一种方法都更成功，其结果显示，典型易感位点的比值比（OR）为1.1~1.3，但常需极大样本量才可检测到。

　　以精神分裂症分子遗传学（MGS）研究为例，该研究纳入了5334例欧洲人种样本（较多数研究的样本量大），但其统计学效力却仅能够检测十分常见（频率为30%~60%）的危险等位基因（基因型相对危险度约为1.3）。

　　因此，为了达到足够的统计学效力，对独立数据库进行合并分析十分有用，尽管最终合并样本的诊断谱可能比独立样本更宽泛。此种合并数据分析已在多种复杂疾病（包括精神分裂症）研究中获得成功。

　　不同来源样本常使用不同的分型平台，但采用归因法可在很大程度上克服不同平台单核苷酸多态性（SNP）互不重叠的局限性。

　　研究显示，精神分裂症具有非常高的遗传度，是人类最复杂的遗传性疾病之一。国际精神分裂症联合（ISC）研究和MGS研究结果，均支持精神分裂症易感性的多基因模型，即，由数百个基因参与，每个基因效应不定量且非常微小。

　　2007年，由NIMH、美国国家精神分裂症与抑郁症研究联盟（NARSAD）和荷兰遗传计算中心共同资助的PGC项目启动，目前已经有11个国家的48家研究机构参加，分别收集抑郁症、注意缺陷多动障碍（ADHD）、孤独症、双相障碍和精神分裂症遗传标本。

　　“理论假说”受到挑战 新技术带来新契机

　　在精神分裂症研究领域中，多巴胺（DA）学说一直占据主导地位，相关遗传学研究也集中于DA相关通路方面。但GWAS研究结果提示， ZNF804A、 NRGN、 TCF4及在染色体6p22.1的主要组织相容性复合体（MHC） 区域上的变异，均与DA系统没有直接联系。

　　不断涌现的新基因测序技术则重演着“英特尔芯片”的一幕，测序越来越快，花费越来越少。这些新研究结果和新技术的出现，给精神障碍的遗传学研究带来了新的契机。

　　此外，易感基因和基因表达如血源性信使RNA（mRNA）和微小RNA研究等又有了新意义，长久以来几乎被人们淡忘的大脑病理研究也开始受到关注。

　　精神障碍诊断及诊断标准修订情况

　　寻找“客观”诊断指标

　　精神障碍在诊断上的软肋是缺乏所谓“客观的”生物学指标，而人们一直在尝试寻找此类指标。

　　通过正电子发射体层摄影（PET）/CT，可从形态和功能上了解大脑。示踪剂18F-FDOPA可显示突触前DA受体，进而动态了解DA通路变化。若结合某些神经认知测查，如威斯康星卡片分类测验（WCST）或视空间注意功能测查，将有可能获得更多信息。

　　特定人群诊断须慎重

　　精神障碍的诊断（尤其对特定人群如青少年、女性及老人）常引起学术和政治上的争议。 美国采用复合性国际诊断交谈手册（CIDI）对10123名 13~18岁青少年进行面谈，结果显示，青少年焦虑障碍、行为障碍、心境障碍和物质依赖的终生患病率分别为31%、19%、14%和11%，即每4~5名青少年中即有1名符合DSM-Ⅳ诊断标准。

　　但有专家提醒，某些精神障碍如双相障碍在青少年中可能被过度诊断，如部分ADHD、抑郁症及创伤后应激障碍（PTSD）患者被诊断为双相障碍。

　　ICD-11和DSM-Ⅴ修订争议多

　　目前，世界两大精神疾病诊断体系，《国际疾病分类标准》第11版（ICD-11）和《美国精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-Ⅴ）正在分别修订中。

　　起初，两个体系修订的主持者，世界卫生组织（WHO）和美国精神病学会（APA）携手高调宣布，通过此次修订，两个体系将实现“和谐化”。但2年后，二者却显现出分道扬镳的端倪。

　　与ICD-11的低调相比，DSM-V的一举一动都受到密切关注。这一方面显示了APA在学术上的领先地位，另一方面也体现了DSM-Ⅳ的影响力。

　　然而，DSM－V在修订伊始，即被指责修订过程不透明，待修订后的草稿在网站上公布后，更是骂声多，捧声少。有人将其修订过程形容为“不必要的神秘兮兮、不顾风险的雄心壮志、混乱的组织管理和不现实的预定完成期限”。

　　对DSM-Ⅴ的批评主要集中于如下方面，① 降低诊断阈值，增加假阳性率，典型者为混合性焦虑抑郁障碍、轻型神经认知障碍、居丧反应和孤独症谱系障碍诊断等；② 从DSM-Ⅱ到DSM-Ⅲ，独立精神障碍类别从180个增加到290个，在DSM-Ⅳ中超过300个，而在DSM-Ⅴ中预计更多，过多的类别将增加诊断标准使用难度，尤其不宜用于初级保健机构；③ 有些精神障碍诊断的引入将导致司法困境，使一些罪行“非罪化”，如变态性欲强迫障碍和色情狂障碍，而有些诊断则会把人群中常见的行为问题医学化，如“行为成瘾”；④ 删除多轴系统，将导致有价值临床信息的丢失。

　　此外，DSM-V草案被认为过于迁就制药工业，扩大临床诊断范围，且在引入新诊断类别时，科学依据不够充分。

　　DSM-V即将进入现场测试阶段，2011年，精神病学界将期待其现场测试结果，但整个诊断体系问世时间已推迟至2013年。

　　精神障碍治疗及新药研发

　　抗抑郁治疗效果难达预期

　　对精神药物疗效的评价甚至在大规模临床研究结果发表数年之后仍在进行。对STARD研究资料进行再分析后发现，在4041例入组患者中，仅108例在1年后保持病情稳定无复发，即仅2.7%的患者从持续抗抑郁治疗中获益。

　　2010年，世界生物精神病学会联盟更新了双相抑郁治疗指南，其中，除喹硫平300 mg/d及氟西汀加奥氮平治疗双相抑郁分别为有确切和有力证据外，无值得推荐的治疗方案。

　　联合治疗效果仍须评估

　　2010年1月，发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志上的一篇文章介绍了BALANCE研究结果，即，单用锂盐或锂盐合并丙戊酸盐的疗效要优于单用丙戊酸盐。此研究对重新评估联合治疗具重要意义。2010年，在荷兰阿姆斯特丹召开的第23届欧洲神经精神药理年会上，瑞士研究者报告，近1/3抑郁症患者同时接受抗抑郁剂和抗精神病药物联合治疗。但迄今，尚无研究证实联合治疗可增加疗效，但明显增加不良反应。

　　不良反应和疗效预测受关注

　　继代谢综合征不良反应后，抗精神病药物心血管不良反应（如对QT间期和心律的影响）亦被密切注意。香港大学两位医生进行荟萃分析发现，在阿立哌唑、舍吲哚、奥氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利和齐拉西酮中，阿立哌唑的心血管不良反应风险最低，而舍吲哚最高。

　　对治疗效果的预测也是临床精神科医生关心的话题。2010年，研究者对影响精神分裂症和双相障碍预后的因素进行分析后发现，神经认知功能可预测患者的残疾程度。另一项纵向研究显示，最初出现阴性和瓦解症状的青少年，在10年随访期内更易出现精神病性发作，且出现更多功能损害，需要更多照料。上述两篇论文均发表于《美国精神病学杂志》（Am J Psychiatry）。

　　全年无新药上市

　　2010年对于精神药物研发来说不是幸运的一年。全年没有成功的精神药物上市。原本有希望的几种药物（如礼来公司治疗AD的γ分泌酶抑制剂）最终因疗效不佳及严重副作用而宣布中止试验。但是，仍有一些药物在前期研究中显示了诱人的前景。

　　一种作用于D1和D2受体复合物的肽类物质在临床前期研究中显示具抗抑郁作用；D3受体拮抗剂cariprazine完成了与利培酮和安慰剂的对照研究，疗效强于安慰剂，不如利培酮，但药物不良反应较轻。

　　此外，在上世纪60年代，研究者发现麦角酸二乙基酰胺（LSD）有助于缓解强迫症状，近年来，又发现氯胺酮可短暂迅速地缓解抑郁，这引起了科学家对致幻剂的兴趣。该类物质可通过增强AMPA受体功能，诱导神经可塑性调节。这一方向的新药正在研发中。

　　新药研发投入减少 前景不容乐观

　　对于精神药物研发，精神医学界顶尖学者们分别在不同场合表达了忧虑。

　　以精神药物研发大国美国为例，在上世纪50~60年代，政府为研发主力，即由政府出资，以美国国立精神卫生研究所（NIMH）为首开展精神药理学研究，带动大学及医疗机构开展相关工作，而制药企业处于从属地位。进入70~80年代后，制药企业和私人研究机构开始与NIMH和学术界平分天下。而进入本世纪后，政府对新药研发的投入越来越少，NIMH主任甚至表态，政府的研究资金将从这一领域中撤出。而在过去20年已成为精神药物研发主力的制药企业从商业利益出发，将研发重点放在肿瘤和心脑血管病上，已有数家制药业巨头（如葛兰素史克、阿斯利康和辉瑞）宣布放弃神经精神疾病药物研发（辉瑞仍投入巨资在 AD药物研发上）。

　　同时，医生的处方习惯越来越受到药厂营销行为的影响。有些疗效确切也相当安全的药物（如锂盐）使用不足，而有些药物在过度使用，如5羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。

　　公共精神卫生

　　环境污染影响心理健康

　　基于人群的研究总会带来某种“惊喜”。2009年，有研究显示，住宅方圆若干平方公里内快餐店的数量与肥胖率成正比。2010年，上海有医生得出结论，上证指数每波动100点，股民冠心病死亡风险增加5.17%。关于环境因素与精神行为异常的关系，韩国研究发现，空气污染可独立于精神疾病增加青少年自杀风险；我国台湾研究发现，哮喘增加自杀风险。环境污染不仅影响躯体健康，还可导致更为严重的心理健康后果。两篇论文均发表于《美国精神病学杂志》。

　　抑郁症患者不宜接受强化降脂治疗

　　营养健康是重要也是最令人困惑的课题。心血管专家警告公众注意胆固醇摄入对心脏的危害。而有明确证据显示，胆固醇水平过低在严重抑郁症和激越患者中更常见，提示胆固醇水平过低增加抑郁症尤其是老年患者自杀风险。临床精神科医生应注意，若患者同时接受抗抑郁和降脂治疗，应避免将患者的胆固醇水平降至＜160 mg/dl，宜选用非他汀或非亲脂类降脂药物。

       刚刚过去的2010年应该算是“精神障碍的10年”的元年。新研究成果层出不穷，有些在神经科学或遗传学领域出现的新发现新进展，一时可能还看不到其对精神障碍研究的意义。笔者能力有限，仅对个人感兴趣的一些问题进行了概述。挂一漏万，请大家指教。