CSMO 2014：陈强教授谈胃癌腹腔种植转移的防治

我国是胃癌高发区，世界上每年胃癌新发病例有2/3在发展中国家，而我国占42％,由于胃癌早期临床症状缺乏特异性，多数患者就诊时已为进展期。在我国胃癌手术主要以D2根治术为主，尽管已经进行了广泛的淋巴结清扫，但胃癌术后的复发率仍可高达50％～70％，术后5年生存率仅20％～50％。其原因主要是手术时腹腔已存在微小转移灶，术后腹腔转移的发生率约50%，因此消灭腹腔游离癌细胞是进展期胃癌治疗成功的关键。

1.胃癌IPC的理论基础

1.1胃癌术后腹腔复发的机制

胃癌术后腹腔内复发机理主要涉及“种子-土壤”学说和Sugarbaker提出的“细胞诱陷假说（Tumer Cell Entrapment）”。首先，肿瘤侵及浆膜层时可能脱落于腹腔内，手术过程中切缘黏膜处肿瘤细胞脱落、淋巴管损伤和癌周静脉外渗等使癌细胞进入腹腔，这些脱落于腹腔的癌细胞形成复发的“种子”。同时，手术解剖等机械性损伤使腹膜间皮下结缔组织暴露，形成癌细胞种植的“土壤”^[4]。创伤后炎性渗出的纤维素在切除部位及受损腹膜表面形成一种基质，捕获游离的肿瘤细胞，使之逃避宿主防御机制，切口愈合过程中产生的生长因子也可促进这些细胞的生长^[5]。

1.2胃IPC的优势

IPC是根据腹腔解剖生理学特点设计的一种选择性区域化疗，主要具有以下优势：(1)药物经腹腔渗透入门静脉，提高门静脉内化疗药物浓度，从而有利于消灭门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶；(2)腹腔化疗药的容积可较理想的分布于腹腔各个部位，有利于抗癌药和游离癌细胞充分接触。（3)应用于IPC的抗癌药具有高选择性区域化疗的药代动力学优势，能在腹腔内、门静脉以及肝脏中提供恒定而持久的高浓度，仅少量进入体循环,全身的毒副作用较小。（4)化疗药同时杀灭腹腔内炎性细胞和血小板，减少生长因子的释放，阻断其对肿瘤细胞增殖的促进作用。

近年来，在IPC的基础上还开展了腹腔热灌注化疗( Hyperthermic  Intraperitoneal  Peroperative Chemotherapy，HIPEC), 其机理是在加热条件下，细胞内乳酸堆积，pH值降低，癌细胞对热的敏感性增加；温度升高时，癌细胞表面结构蛋白变性，细胞通透性增加，有利于化疗药物渗入肿瘤细胞内发挥作用。De Bree等在HIPEC药代动力学研究中发现41～43℃腹腔化疗时,其腹腔药物浓度是静脉化疗药物浓度的13～27倍。据此推测腹腔内直接给药可以预防和治疗胃癌区域淋巴结、肝脏和腹膜复发或转移，延长患者生存期，提高生活质量。

2.胃癌IPC的临床应用

2.1胃癌IPC的临床适应症和禁忌症

适应症（1）预防性IPC适于有浆膜浸润但无腹膜弥散转移的可行根治术的胃癌；（2）治疗性IPC适于有浆膜浸润并已有腹膜弥散转移的进展期胃癌，以及已有弥散至腹膜的亚临床微小转移癌结节，行姑息切除术者；2004年的一篇 meta 分析提出IPC特别适用于III和IV期的胃癌术后患者。（3）手术后腹腔内多发转移者，结合再次手术应用。禁忌症(1)严重的心血管疾病患者；(2)明显肝肾功能不全患者；(3)生活质量卡氏评分60分以下者。

2.2胃癌IPC的药物选择

IPC药物应具备如下特征：（1）药物有直接经过组织内代谢转化为杀灭肿瘤细胞的能力。（2）药物具有较强的腹膜通透性。（3）药物在血浆内能迅速被清除。（4）药物和腹腔肿瘤有剂量-效应关系。目前胃癌常用腹腔注射的药物有顺铂(DDP)、氟脲嘧啶 (5-FU)、氟脲脱氧核苷(FUDR)、丝裂霉素(MMC)、拓扑异构酶抑制剂及生物制剂等。以DDP、5-FU或FUDR最为常用。DDP属分子量较大，腹腔给药后腹膜内清除排出率远低于血浆。5-FU为时间依赖性药物，需长时间与肿瘤组织接触才能发挥最好的抗癌效应，腹腔内持续的高浓度，符合5-FU的药代动力学要求，可更有效地发挥其抗癌效应。FUDR为5-Fu衍生物，属于细胞增殖周期特异性药物，在体内转化为活性型氟苷单磷酸盐，毒性仅为5-FU的17%～20%，但疗效比5-FU高2～3倍。

2.3胃癌IPC的时机选择

胃癌IPC可在术前、术中或术后进行，应用最多的是术中和术后早期IPC。

2.3.1术中IPC

IPC可与胃癌手术同时进行，术后由于纤维蛋白及炎症细胞的渗出,黏连的逐渐形成，使癌细胞被包埋到腹腔疤痕中,腹腔灌注药物难以奏效, 因此，胃癌手术同时进行灌注化疗是理想的选择，而且术中反复多次腹腔灌洗，可使脱落癌细胞基本消失，有利于降低局部复发和种植转移。

2.3.2术后早期IPC

胃癌手术过程中不可避免地要挤压肿瘤，使癌细胞脱落、游离。原发肿瘤切除后,由于反馈关系，G₀期（静止期）细胞大量进入增殖期，转移肿瘤细胞倍增时间缩短，加上术后早期机体免疫力低下，故而肿瘤生长迅速，但此时对药物敏感度也高。术后早期，腹腔内黏连未形成或黏连程度较轻，此时给药，手术区及腹膜表面等高危复发区可较好地暴露于抗癌药物，有效地防止肿瘤的腹腔转移。术后早期IPC常在术后第2天开始，最晚不能超过2周。

2.4胃癌IPC的疗效

动物实验和II期临床试验显示IPC能防治胃癌腹膜扩散和肝转移。

2011年我们回顾性分析了360 例2003年1月至2005年12月收治的T2–4bN0–3M0可手术胃癌病历资料，根据术后是否接受辅助性腹腔灌注化疗分为IP+组（腹腔灌注化疗组）和IP- 组（无腹腔灌注化疗组），IP+组184例，IP-组176例，随访49.9个月，P+组中位生存期91.1月，显著长于IP- 组的52.9月， P=0.0398，5年生存率IP+组显著优于IP-组，(60.4 vs.42.9%; p = 0.001),IP+组腹腔转移发生率及腹腔淋巴结转移率、肝脏转移率吻合口复发均显著低于IP-组，（分别：12% vs 22.5%、13% vs 23.9%、 6% vs 13.6%、 1.1 vs 6.3%； 均P＜0.05）研究显示胃癌根治术后辅助腹腔化疗可减少腹腔转移，提高生存期，特别对于病理分级高、T3-T4a、淋巴结转移患者可从腹腔灌注化疗中获益。

2007年的一篇meta分析显示术中或术后早期腹腔温热灌注化疗能明显延长进展期胃癌的总生存期。2009年徐大志等对国内外已发表的12篇随机对照研究进行meta 分析，共有患者1249例，合计OR=0.53,也说明了腹腔化疗的优势明显。

近期我们通过荟萃分析，搜索获得392项研究报告，纳入其中5项共涉及1072位患者，显示：胃癌根治术后全身静脉化疗联合腹腔灌注化疗与单纯静脉化疗在关键指标比较上具有统计学优势：1年生存率（RR=1.10,　95％CI:1.04～1.17,　P=0.005）、3年生存率（RR=1.22,　95％CI:1.11～1.35,　 P=0.0001）和5年生存率（RR=1.42, 95％CI:1.12～1.80,　P=0.004）均提高，温和证据支持胃癌根治术后全身静脉化疗联合腹腔灌注化疗治疗组有着较低的肿瘤远处转移率（RR=0.41, 95% CI:0.19～0.89,　P=0.02)，以及较低的肿瘤腹膜转移率（RR=0.41, 95%CI:0.26～0.62, P<0.00001)。关于不良反应，本荟萃分析表明胃癌根治术后全身静脉化疗联合腹腔灌注化疗发生率相对较高，副反应主要为中性粒细胞减少（RR=1.32, 95％CI:1.18～1.48, P<0.00001），）、外周性水肿（RR=3.63, 95％CI:2.28～5.77,　P<0.00001）以及神经病变（RR=3.52, 95％CI:2.66～4.65,　P<0.00001），差异均有统计学意义。然而本荟萃分析敏感性研究表明胃癌根治术后全身静脉化疗联合腹腔灌注化疗副作用总体增加轻微，其与单纯全身静脉化疗比较差异并无统计学意义。

2.5胃癌IPC的疗效影响因素

影响IPC的因素有：(1)灌注次数：灌注次数是一个重要的预后因素。Cheong等^[20] 研究显示接受超过平均4.3次EPIC的患者平均生存期是20.3个月，而小于4.3次的患者生存期是8.3个月(P＜0.001)；(2)残留肿瘤大小：Glehen等研究结果显示 (肿瘤完整切除completeness of cancer resection， CCR) CCR-0(无肉眼可见的残存病灶)或CCR-1(残存病灶直径＜5mm)的中位生存期是21.3个月，CCR-2(残存病灶直径＞5mm)的中位生存期是6.1个月（P＜0.001）。Franco等多元分析认为CCR (CCR-2/3 和CCR-0/1的RR: 9.27)是独立的预后因素；（3）肿瘤浸润的深度：有文献报道IPC穿透腹膜癌结节仅为2～5mm；(4)腹膜硬化和灌注导管失灵。导管的长期使用会被纤维蛋白包裹或阻塞，长期腹腔化疗导致化学性腹膜炎，可引起腹膜硬化或与腹腔脏器粘连，这些因素结合到一起，会导致给药不均匀或无效给药；(5)化疗药物的不当选择导致IPC疗效的不理想：Sautner等对67例Ⅲ、Ⅳ期胃癌术后患者进行研究，其中33例行以DDP为基础的IPC，34例为单纯手术组。IPC组与单纯手术组的平均生存期分别为17.3和16个月(P=0.6)，说明IPC并没有明显改善III、IV胃癌患者的预后，其将IPC疗效不佳的主要原因归结为DDP对腹膜和腹腔微小转移瘤的浸润深度不够。

2.6 胃癌IPC的并发症

2.6.1化疗药物有关的并发症 (1)骨髓抑制：由于化疗药物引起；(2)化学性腹膜炎、黏连性肠梗阻：多由于液体少，化疗药物浓度高引起；(3)吻合口瘘：可能与术后早期腹腔化疗有一定关系。2007年的meta分析也提示IPC使吻合口瘘和中性粒细胞下降的风险度增高^[15]；(4)腹胀、腹痛：与腹腔灌注液的量有关，可根据临床经验个体化给药，在灌注液中加入利多卡因及地塞米松可减少此并发症的发生。

2.6.2导管并发症(1)导管阻塞：腹腔化疗前用肝素稀释液或生理盐水冲洗导管和化疗泵系统，化疗后用肝素稀释液冲洗并封闭导管系统，可防止导管阻塞；(2)泵周积液和泵周感染：比较常见，可在手术时避免置于血管丰富的区域，认真止血；穿刺不可用过粗针头以免引起化疗液的反流，必要时可切开引流；(3)肠瘘：临床比较少见。

2.6.3腹腔穿刺并发症：可有腹腔感染、出血、肠穿孔等。

3.胃癌IPC存在的问题、研究方向及前景 

IPC是针对腹膜转移癌的主要治疗手段，在进展期胃癌的治疗中收到了显著的疗效，但问题也较多。首先IPC种类较多，如持续腹腔灌洗或间断腹腔灌洗、腹腔低渗溶液热灌注或腹腔等渗溶液热灌注，HIPEC、EPIC、CHPP等；其次，如何选择IPC最佳化疗药物组成方案及联合治疗模式，包括：化疗方案以及灌注次数、灌注液量和温度控制等均无定论，还需要通过前瞻性随机大样本标准化的研究进一步明确；第三，术前IPC对原发肿瘤与转移肿瘤的影响，以及对腹腔内各脏器的影响仍不明确；第四，如何更加优化联合IPC与新辅助化疗,进而发挥新辅助化疗在进展期胃癌治疗方面的强劲优势；第五，如何进一步降低腹腔灌注所带来的并发症及毒副作用等。这些问题均是今后需要进一步潜心研究的课题。