PNAS：揭开美金刚无法快速抗抑郁之谜
2014-05-29 医者仁心1993 DXY
在过去的半个世纪里，抗抑郁药的靶点几乎全部集中于5-HT、NA及DA神经递质系统。近十年来，耶鲁大学科学家们十年来一直研究氯胺酮治疗抑郁症，并在2012年中下旬取得了突破性进展。NEJM旗下的Journal watch在2013年评出的2012年精神科十大热点，其中T0P4为氯胺酮能起到快速抗抑郁作用， 研究发现氯胺酮可以在短短的24小时内减轻抑郁症的症状（有的报道为几个小时，梅奥医学中心，
在过去的半个世纪里，抗抑郁药的靶点几乎全部集中于5-HT、NA及DA神经递质系统。近十年来，耶鲁大学科学家们十年来一直研究氯胺酮治疗抑郁症，并在2012年中下旬取得了突破性进展。NEJM旗下的Journal watch在2013年评出的2012年精神科十大热点，其中T0P4为氯胺酮能起到快速抗抑郁作用，
研究发现氯胺酮可以在短短的24小时内减轻抑郁症的症状（有的报道为几个小时，梅奥医学中心，Psychopharmacology;有的报道为40分钟（Archives of General Psychiatry)；持续时间为7到10天，有效率为24小时内缓解60%以上抑郁症患者的症状。相比之下，目前的抗抑郁药物一般起效时间为2-4周。
耶鲁大学的Ronald Duman 如此评价到：“氯胺酮能够迅速起效，快速缓解抑郁症病人症状，是抑郁症研究这半个世纪以来最大的突破。”
2012年发表在Science上的文章，综述了其潜在机制：氯胺酮可以对不同类型的神经递质系统进行作用，氯胺酮可以靶向释放神经递质谷氨酸盐，随后快速诱导神经元突触的生长，氯胺酮还可以逆转由于慢性压力所致的神经元突触损伤。
氯胺酮为NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂，美金刚也为NMDA受体拮抗剂，且结构相似，但在临床上应用美金刚时却不能像氯胺酮抑郁那样能够快速抗抑郁，为了明白潜在的差异，来自美国达拉斯德克萨斯大学西南医学中心神经科的Erinn S. Gideons博士等人对此进行了一项研究。
研究结果在线发表于2014年5月27日的PNAS杂志上，研究结果表明，虽同为NMDA受体拮抗剂，但美金刚对于神经递质通路的作用路径与氯胺酮不同，尤其是氯胺酮可促进脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，但美金刚却无此机制。
为了揭开作为与氯胺酮结构相似的NMDA受体拮抗剂美金刚不能快速抗抑郁症之谜，研究者首次在与抑郁症动物模型实验中来揭开潜在差异的机制。研究首先在小鼠测试了在临床上发现的情况，最后与情况上情况一致，氯胺酮能快速抗抑郁，而美金刚不能。
研究再接着使用生理盐水，氯胺酮以及美金刚比较观察在自发活动，强迫游泳实验，新环境进食抑制实验对小鼠的影响，以及使用电生理技术观察这些干预手段对于人工培育的小鼠海马神经元的影响。
图1：生理盐水，3mg/kg的氯胺酮，3mg/kg、10mg/kg美金刚(A中还有一组20mg/kg)在自发活动，强迫游泳实验，新环境进食抑制实验的结果
图2：兴奋性突触后膜电位变化
图3：给药30分钟、8小时及24小时后的eEF2磷酸化及BDNF水平。
研究发现，在无Mg2+的情况下，氯胺酮以及美金刚都能有效的阻断NMDAR-微小兴奋性突触后电流(mEPSCs)，起到拮抗NMDAR的作用。
但是，在存在生理浓度的Mg2+的情况下，两种药物的对于抗抑郁的疗效的差距就显示出来了，为静息状态下氯胺酮对于NMDAR胞内信号偶联的影响，美金刚不能抑制真核延长因子2（eEF2）的磷酸化或后续BDNF的表达。
此外，因为氯胺酮俗称K粉，是一种新型毒品，肯定是不能作为抗抑郁药，且有诱发躁狂和周期性发作的作用，耶鲁大学正在开发中的NMDA通路新药lanicemine（AZD6765）具有与氯胺酮相仿的抗抑郁作用，同时没有后者作为毒品被滥用时的危险副作用。
2012年12月3日在线发表于《生物精神病学》的一项研究显示，单次滴注lanicemine后，近32%的难治性抑郁症患者80分钟后抑郁症状评分显著降低，而仅有15%接受安慰剂治疗的患者症状评分显著降低。期待该药进入临床填补快速抗抑郁的空白。
原始出处：
Erinn S. Gideons, Ege T. Kavalali, and Lisa M. Monteggia. Mechanisms underlying differential effectiveness of memantine and ketamine in rapid antidepressant responses. PNAS doi: 10.1073/pnas.1323920111
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