2011年妇科肿瘤临床研究进展

　　在过去的一年中，妇科肿瘤领域的临床研究热点仍然集中在靶向治疗，有关贝伐珠单抗及PARP 抑制剂在卵巢癌中的治疗作用继续在更大规模的临床研究中被证实，PI3K 通路抑制剂在内膜癌中的治疗价值进一步得到支持。子宫颈癌前哨淋巴结的研究及对上皮卵巢癌的异质性的认识的深入，均在某种程度上推动了妇科肿瘤个体化治疗的发展。此外，手术、放疗、化疗等传统治疗方式在妇科肿瘤领域的研究也有较大的进展。因篇幅所限，笔者在2011 年众多临床研究及会议报道中挑选出下列重要研究进展与大家分享，希望对广大读者能有所帮助。

　　抗血管生成治疗在卵巢癌治疗中的作用继续被证实

　　ICON7是一项评估贝伐珠单抗联合标准化疗在卵巢癌一线治疗中作用的Ⅲ期临床试验。中期分析显示，与标准化疗相比，标准化疗同期添加贝伐珠单抗续以贝伐珠单抗维持治疗能够显著延长患者的无进展生存（PFS）达1.5个月（P =0.0041）。探索性的亚群分析显示，不满意减瘤的Ⅲ期患者及减瘤术后Ⅳ期患者更能得益于贝伐珠单抗治疗，但目前该项研究的总生存（OS）结果尚未成熟。

　　另外一项OCEANS研究则是在铂类敏感复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌中比较贝伐珠单抗联合卡铂+吉西他滨方案与卡铂+吉西他滨标准化疗方案的治疗效果的Ⅲ期临床试验。该研究显示，联合贝伐珠单抗能够显著延长患者PFS（8.4个月对12.4 个月，HR=0.484，P < 0.0001）。目前该研究的OS结果亦尚未成熟。OCEANS研究首次在铂类敏感复发性卵巢癌中证实了联合抗血管生成治疗的益处。

　　目前的证据显示，贝伐珠单抗能够显著延长初治及铂类敏感复发性卵巢癌患者的PFS，至于其对OS的影响则仍有待更成熟的生存数据。值得注意的是，对另外一项贝伐珠单抗在晚期卵巢癌一线治疗中的研究（GOG 218）的经济效益分析，并不支持在一线标准化疗的基础上添加贝伐珠单抗。故而，贝伐珠单抗在常规应用于临床之前还需进行适当的经济效益评估。有关贝伐珠单抗在铂类耐药复发性卵巢癌治疗中的前瞻性研究值得期待。进行个体化的治疗，选择可能受益于贝伐珠单抗治疗的人群，进而避免不必要的治疗副反应并且提高成本效益，仍然是一个值得研究的内容。

　　PARP抑制剂能够改善复发性卵巢癌患者的预后

图  PARP 抑制剂可阻断癌细胞修复其ＤＮＡ，从而诱导细胞死亡

　　具有BRCA1/2突变或DNA同源重组修复途径缺陷的肿瘤细胞对DNA双链断裂并不能高效保真地进行修复，双链断裂次数的增多最终将引起这些肿瘤细胞死亡。PARP抑制剂能够抑制携带有BRCA突变或具有DNA 双链修复功能缺陷的肿瘤细胞DNA单链断裂的修复，自发发生的单链断裂在DNA复制时转化为双链断裂，双链断裂的蓄积最终会引起肿瘤细胞死亡。

　　之前的报道显示，PARP抑制剂对携带有BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者具有一定的疗效。今年报道的一项安慰剂对照Ⅱ期临床研究首次证实，在铂类再治后缓解的铂类敏感复发性高级别浆液卵巢癌患者中，PARP 抑制剂olaparib 较安慰剂能够显著延长患者的PFS达3.6个月（HR=0.35，P < 0.00001）。另外两项单臂Ⅱ期研究显示，在铂类耐药患者中PARP 抑制剂iniparib 联合CG 方案的反应率达31.6%，PFS达5.9个月，优于历史文献报道的聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）单药的治疗效果（ORR=11.7%，PFS 为3.1 个月）；在铂类敏感患者中此方案的反应率达65%，亦显著高于历史文献报道的CG方案的反应率（47.2%）。上述3 项研究并不要求患者携　　带有 BRCA1/2突变。

　　随着人们对于“BRCA 缺陷综合征（BRCAness）”认识的增加，PARP抑制剂的应用不仅限于携带有BRCA1/2突变的遗传性卵巢癌患者，而是扩展至具有DNA双链修复功能缺陷的BRCAness患者，这些患者通常为高级别浆液性腺癌患者。今年报道的3 项研究显示PARP 抑制剂能够改善复发性卵巢癌患者的预后，此外olaparib的研究还为卵巢癌的维持治疗提供了一定的证据支持。在正式应用于临床前，更大范围的PARP抑制剂临床试验仍需进行。同样地，如何识别BRCAness患者亦是一个值得研究的范畴。

　　上皮性卵巢癌的表达谱研究及分子分型的确立

　　上皮性卵巢癌是一类具有显著异质性的疾病，即便是同种病理类型，其生物学行为、对治疗反应及预后结局均存在显著的区别。癌症基因图谱项目（TCGA）的研究者分析了489例高级别浆液性卵巢癌患者的mRNA、miRNA、启动子甲基化及DNA拷贝数目等表观遗传学改变情况，并对其中316 例进行了DNA外显子测序。研究结果显示，在绝大多数高级别浆液性卵巢癌患者中存在TP53突变（96%），22%存在BRCA突变（生殖细胞突变/体系胞突变），约50%的肿瘤存在DNA同源重组修复功能缺陷；浆液性癌与其他病理类型的卵巢癌具有显著不同的基因表达谱，根据基因表达谱的不同浆液性癌分属于4 个不同的亚群。Gourley等对具有前瞻性随访数据的363例卵巢癌患者的石蜡标本进行DNA 微阵列表达分析，根据可变基因对所有病理类型卵巢癌及浆液性卵巢癌病例进行聚类分析，确定了具有不同预后、分子生物学特征的6个上皮性癌亚群及3个浆液性癌亚群；在其中1个浆液性癌亚群的标本中，多种血管生成相关基因表达显著上调。

　　TCGA的研究结果为高级别浆液性卵巢癌患者进行PARP抑制剂治疗进一步提供了证据，而Gourley等人的研究则为卵巢癌的抗血管生成治疗进一步提供了证据支持。尽管上述研究为卵巢癌的个体化治疗打开了一扇大门，然而要真正做到个体化的治疗仍为时尚早。在临床研究中对卵巢癌表达谱、分子分型与治疗反应、预后间的关系行进一步验证则是接下来需完成的任务。

　　PI3K/Akt/mTOR通路抑制治疗在内膜癌治疗中的作用继续被证实

　　约50%~83%的子宫内膜癌患者存在PI3K/Akt/mTOR通路的过度激活，既往Ⅰ期及单臂Ⅱ期研究已证实了该通路抑制剂对于内膜癌的疗效。今年一项随机对照Ⅱ期临床试验中期分析结果显示，与孕激素或化疗相比，mTOR 抑制剂ridaforolimus 单药治疗能显著延长PFS达 1.4个月（HR=0.53，单侧P =0.008），安全性较前相仿，G3/4级不良反应在ridaforolimus 组多见。该研究首次在对照研究中证实了mTOR抑制剂单药较孕激素或化疗能够改善患者的PFS，但同时伴有显著的毒副反应。PI3K通路抑制剂单药治疗效果通常不显著，如何进一步改善疗效成为研究的热点。目前正在开展的研究主要集中在PI3K通路抑制剂联合RAS通路抑制剂、PI3K通路抑制剂联合化疗或　　激素治疗以及筛选可能受益的患者方面。

　双侧前哨淋巴结阴性早期宫颈癌患者可能免于系统性淋巴结清扫，但术中病理检查准确性欠佳

　　早期宫颈癌患者中仅有约20%的患者存在淋巴结转移，前哨淋巴结（SLN）检测及活检技术的发展使得绝大多数早期宫颈癌患者可能免于系统性淋巴结清扫及其相关并发症，而前哨淋巴结阳性患者亦可免于根治性手术及放疗的双重不良反应。此外，对SLN进行超分期检测及免疫组化检测亦可发现常规病理检查可能遗漏的复发高危患者。

　　SENTICOL 研究是一项前瞻性多中心的队列研究，旨在明确SLN检测及活检技术在早期宫颈癌中的应用价值。SENTICOL研究结果显示，通过双示踪法，SLN 检出率为97.8%，双侧SLN 检出率为76.5%。在双侧前哨检出者中，依据术后最终病理检查，SLN 预测转移的敏感性为100%。然而，SENTICOL 研究术中采用常规方法的病理检查的准确性欠佳，在22枚最终病理确认的转移性SLN中，术中病理检查仅发现了其中的 5 枚，敏感性仅为20.7%，阴性预测值为93%。常规检查未能发现转移的SLN主要为微转移及孤立肿瘤细胞转移。

　　SENTICOL 是迄今有关SLN 在早期宫颈癌中应用价值的最大规模的一项研究。尽管依据术后病理，双侧SLN的检出能够精确预测淋巴结的转移情况，然而术中采用常规方法的SLN病理检查准确性欠佳，失去了对手术范围的指导意义。接下来的研究中，采用SLN超分期及新的分子生物学检测技术有望提高检测的精确性。此外，对于SLN检测及活检价值的评估亦有待随机对照研究中患者的生存随访数据。

　　综上，通过个体化的治疗以改善患者预后并减少不必要治疗相关副作用依然是未来妇科肿瘤临床研究的主旨，而从分子水平对肿瘤异质性认识的深入将有助于这个目标的实现。