抗VEGF单抗之路：仍待不断求索

作者：北京大学肿瘤医院消化内科 张小田 来源：中国医学论坛报

张小田　　

　　回顾重组人源化血管内皮生长因子（VEGF）单抗在转移性结直肠癌（mCRC）治疗中所走过的历程，我们可以看到，NO16966、AVF2107、 E3200、BRiTE等研究相继探讨了其在一线、二线、三线等治疗中的价值。但同时我们也注意到，最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）结肠癌治疗指南仍然强调，由于缺乏前瞻性研究数据，无论mCRC患者是否适合强力治疗，均不推荐含VEGF单抗一线治疗进展后，二线治疗仍继续应用抗VEGF单抗。并且，随着抗VEGF单抗在中国临床实践中应用的不断推广，诸多疑点也渐渐浮出水面。抗VEGF单抗在二线及进展后治疗中的价值、疗效预测因子的探索、长期持续抑制VEGF通路的生存益处、老年患者的安全性、特殊不良事件的管理和预防以及耐药与反跳等问题都引起了中国肿瘤学界的极大关注，对上述问题的合理解答将决定抗VEGF单抗在mCRC治疗道路上究竟能够走多远。下面选取部分问题与大家探讨。

　　价值几何： 一、二线治疗失败后的抗VEGF单抗治疗

　　一线治疗失败后，多数mCRC患者体能状况尚好，仍有希望接受积极的二线治疗。虽然V308研究显示FOLFOX方案[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5- FU）+亚叶酸钙（LV）]和FOLFIRI方案（伊立替康+5-FU+LV）可以互为一、二线方案，但单纯二线化疗的近期疗效难尽如人意，患者生存期也难以得到进一步延长。E3200研究证实了抗VEGF单抗在mCRC二线治疗中的价值，但与AVF2107g研究（一线治疗，患者生存期延长了4.7个月）相比，该研究中抗VEGF单抗的加入仅将患者生存期延长了2.1个月。对此，目前仍难以得到确切的解释，推测可能与接受二线治疗患者的肿瘤负荷相对较大、分泌更多VEGF有关。同时E3200研究发现单用抗VEGF单抗组总生存（OS）期亦可达10.2个月，超过既往研究中最佳支持治疗组（6.5个月），因此对于部分不能耐受联合化疗者，单用抗VEGF单抗也有望为二线治疗患者带来生存益处。但须设计严谨的随机临床研究进行探讨。

　　此外，当患者经历不止一个化疗方案失败时，目前鲜有研究涉及抗VEGF单抗对患者生存期的价值。两项回顾性研究纳入的病例均为伊立替康和（或）奥沙利铂治疗失败的三线甚至四线治疗患者：前项研究纳入31例患者，有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）期及OS期分别为32.2%、 71%、9.7个月及18.4个月；后项研究则纳入42例患者，RR、DCR、PFS期及OS期分别为9.5%、61.9%、5.3个月及9.9个月。既往接受多线化疗的患者往往难以耐受联合方案治疗。对此，一项小样本Ⅱ期临床研究初步提示，在多线化疗失败后还可尝试应用抗VEGF单抗联合单药化疗，但出血、高血压等的发生率均明显高于现有一线、二线治疗随机临床研究的报道，因此须谨慎进行大规模临床研究以进一步确认抗VEGF单抗疗效和安全性。

图VEGF/VEGFR抑制通路可能的逃逸机制注PIGF：胎盘生长因子；PDGF：血小板衍生生长
因子；bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；G-CSF ：粒细胞集落刺激因子；Bv8：一种血管生成细胞因子 

　　天平两边： 持续抑制VEGF通路与耐药反跳风险

　　BRiTE研究首次提示，在传统意义的“肿瘤进展”之后继续抑制VEGF通路可能使mCRC患者获得更大临床益处，但究竟应该如何应用抗VEGF单抗尚有疑点。

　　在疾病处于控制、完全缓解及进展的不同状态时，体内肿瘤负荷及其生长状态存在差别，治疗策略亦应存在区别。例如，疾病控制时可遵循“打打停停”的模式应用至进展，完全缓解时可参考辅助化疗的模式，而疾病进展后的应用最为复杂，须根据患者病情进行个体化的抉择。目前正在进行的数项Ⅲ期研究（SWOGS0600、OPTIMOX3等），将进一步提供更有力的证据。

　　另一方面，虽然我们寄希望于通过持续抑制VEGF通路实现肿瘤的长期控制，但对于中国患者，长期应用抗VEGF单抗往往因经济原因难以实现，停药后是否会导致反跳和肿瘤进展自然成为临床医师的担忧。事实上，的确已有体内实验显示，抗VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在治疗有效时停药，可能导致肿瘤生长和转移速率的升高。从作用机制上看，虽然抗VEGF单抗更加精确地作用于VEGF，但仍不能排除其长期应用可能激活和（或）上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。此外，由于抗VEGF单抗的半衰期长达20天，对其停药后的反跳也应通过在较长时间内设立观察点来进行严谨的观察和判断。

　　漫漫长路： 探寻抗VEGF单抗的疗效预测因子

　　确定一种治疗的疗效预测标志物十分关键，也是十分复杂和冗长的过程。不同于KRAS已成为西妥昔单抗治疗中明确的疗效预测因子，抗VEGF单抗迄今尚无公认的疗效预测标志物可供参考。

　　当然在抗血管生成治疗的整个过程中，任何与其作用机制相关的靶点或事件都可成为候选的疗效预测因子，包括肿瘤细胞的分子生物学特性、肿瘤血管生成对于治疗的反应、分泌到外周血中的替代性标志物以及某些临床指标如高血压、蛋白尿、血栓栓塞事件等。正在探讨中的抗血管生成相关标志物包括乳腺癌患者血浆中 VCAM和E-选择素、结直肠癌组织标本中血清血管生成素-2及非小细胞肺癌患者血浆中VEGF和ICAM-1。目前已有某些基因多态性显示了与患者生存期的显著相关性，如VEGFR-1 rs9582036 AA型胰腺癌患者接受抗VEGF单抗治疗后的生存期较长。此外，通过影像学手段观察肿瘤的血供变化也可能提供疗效的某些信息。但是迄今为止，尚未鉴定得到任何一种在各种肿瘤中都具抗VEGF单抗疗效预测价值的标志物，因此寻找明确的疗效预测因子仍将是肿瘤学家未来努力的方向之一。