BRCA2突变卵巢血管肉瘤患者术后接受奥拉帕利治疗，PFS超20个月

卵巢原发性血管肉瘤十分罕见，缺少标准治疗方法，并且临床结局各不相同。奥拉帕利可能是治疗携带BRCA体系突变的原发性卵巢血管肉瘤的可行选择。下一代测序（NGS）在治疗非常罕见的癌症中发挥了重要作用，可指导新的或不常见的治疗方案。

背 景

血管肉瘤是中胚层衍生的软组织癌，通常起源于血管。来源于内脏器官的血管肉瘤是非常罕见的，且没有明确的好发部位。卵巢血管肉瘤非常罕见，约占卵巢恶性肿瘤的1/1000。迄今为止，仅报告了 35 例病例，对转移性或局限性患者尚无明确的标准治疗。单灶性疾病患者的结局从 3 个月到 9 年不等；而多灶性疾病患者结局较差，在 18 天至 30 个月之间。

本文报告了一例患有FIGO I期卵巢血管肉瘤的女性患者，根据下一代测序（NGS）的结果，接受了初次细胞减灭术和基于奥拉帕利的治疗，目前正处于持续的无进展生存期。

病 例

患者女，29岁，因局灶节段性肾小球硬化症而接受过死者供体肾移植，因此进行了器官移植的常规监测。临床注意到患者肌酐相对基线略有增加。进行了肾脏超声检查，发现了一个巨大的压迫性盆腔肿块。对患者腹部和骨盆进行的CT扫描显示，卵巢右附件出现了一个 16.5 cm× 12.8 cm× 11.1 cm的巨大实性盆腔肿块。此外，还发现有少量腹水、少量右侧胸腔积液和三个亚厘米肺结节。患者病史包括脑瘫、高血压、继发于肾性甲状旁腺功能亢进的矿物质骨疾病和处于缓解期的移植后淋巴增生性疾病。手术史包括简单子宫切除术、肾移植、股骨和胫骨截骨术和扁桃体切除术。

鉴于肿块的大小以及患者复杂的治疗史和手术史，转诊至美国明尼苏达大学妇科肿瘤科。就诊时，体格检查显示虽瘦但营养良好（BMI=21），腹部到脐部可触及一个大而固定的肿块。盆腔检查显示，存在一个不规则的肿块移位，但并没有明显侵犯直肠和膀胱，这表明可能压迫了盆腔和供体肾脏。实验室检查显示，血清CA125升高至 258 U/mL，抑制素B升高至 7 pg/mL。血清生殖细胞肿瘤标志物，包括乳酸脱氢酶、甲胎蛋白和人绒毛膜促性腺激素，均在正常范围内，血清癌胚抗原和CA19-9同样处于正常范围。另行胸腔穿刺术以排除胸膜转移——细胞学检查为阴性。

患者接受了全面的分期手术，发现并切除了一个没有明显转移的、巨大的右侧卵巢肿块。最终病理证实为卵巢血管肉瘤，最大直径为 20.5 cm，CD31、CD34、ERG和p53阳性。HMB-45、WT1、PAX-8、CK 7、CK20、GATA-3、ER、PR、S100、CD10、EMA、SALL4、Glypican-3、STAT6、NKX2.2、C-MYC、DOG1、TLE1、H3K27Me3和突触素染色均为阴性。胚系检测未见致癌突变。由于分期评估（包括细胞学检查）未见转移，最终评估为I期原发性卵巢血管肉瘤。术后进行了基因检测，证实了体系BRCA2突变，肿瘤突变负荷（TMB）高，没有微卫星不稳定性证据。进行了PET-CT扫描以重新评估肺部病变，结果显示所有的病变对FDG亲和力低（SUV≤1）。

术后，妇科和肿瘤内科团队对患者进行了评估。由于缺乏明确的标准治疗，讨论了长期使用并观察基于阿霉素化疗的选择。鉴于辐射对患者的供体肾脏有潜在风险，两个团队均不建议进行放疗。最终，患者和她的家人选择试用奥拉帕利单药治疗。由于同时使用环孢菌素，初始剂量为 150 mg，每日两次；环孢菌素是一种中等强度的CYP3A4抑制剂，可能会增加奥拉帕利血清水平。患者接受了为期一年的治疗并进入监测期。自停止治疗以来，患者每 6 个月接受一次CT和临床检查，在撰写本文时，20 个月内没有复发迹象。

讨 论

卵巢血管肉瘤非常罕见，占成人或儿童肉瘤的 1% 不到。通常发生在绝经前妇女中，平均发病年龄为 31 岁；但也有多例儿童病例报告，最年轻患者只有 11 岁。大多数患者最初没有症状，直到肿瘤引起与肿块相关的继发性反应，就像本文病例一样。

由于没有明确的肿瘤标志物进行先验评估，因此通常在手术治疗时或之后进行诊断。文献中报告的手术范围各不相同，但细胞减灭术似乎是诊断和治疗的主要方式。分期在明显孤立性疾病中的作用尚不确定，但可能值得考虑，因为转移性疾病的存在预示着预后不良，分期可能有助于治疗决策。

由于血管肉瘤的病理表现复杂多样，并且倾向于与成熟畸胎瘤共存，因此通过病理诊断可能很困难。鉴别诊断应包括其它肉瘤，排除良性血管瘤也很重要。血管肉瘤中最常见的抗体染色是CD31和CD34。CD31、CD34和血管内皮细胞抗体ERG和Fli1的组合可以诊断血管肉瘤。血管肉瘤可以通过血管结构的相对丰富性与其它肉瘤（如平滑肌肉瘤）区分开来。

总的来说，卵巢血管肉瘤的预后很差，但根据一些I期病例的长期存活率来看，明显与分期有关。对于晚期患者，预后极差，平均总生存期为 7 个月，III/IV期患者的最长存活时间为 31 个月。在文献综述中，12 名（92%）初次手术后未接受后续治疗的患者中有 11 名死亡，其中包括 4 名早期患者（4/5）。未接受后续治疗的患者中位生存期仅为 2 个月，但一名未接受后续治疗的患者在 14 个月时没有发现疾病证据（表1）。但应注意的是，一些患者在术后不久就去世了，通常是由于血管肉瘤的血管分布导致的出血相关并发症。相比之下，18 名患者接受了辅助治疗；其中 8 名（44%）患者在中位 10.5 个月时死亡，而 9 名患者（50%）在中位 10 个月时仍未见疾病证据。一名接受治疗的患者在 18 个月时仍带病存活。

▲表1 既往文献报道的卵巢血管肉瘤

从肉瘤和妇科方案中推导出了多种治疗策略，但临床应用结果喜忧参半。表1中列出了所有卵巢血管肉瘤病例的文献综述结果，其中包括一些临床随访和非冗余病例。最常见的辅助化疗方案包括多柔比星、异环磷酰胺、达卡巴嗪和美司钠（MAID）和紫杉醇。多柔比星在治疗晚期血管肉瘤方面显示了约 20-30% 的疗效。异环磷酰胺显示出类似的缓解率，MAID联合治疗将缓解率提高到约 50%，但代价是显著的骨髓抑制。紫杉醇联合多柔比星也被证明对内脏器官血管肉瘤具有的一定疗效，这是从其在头颈部癌症中的应用推断得来的。另一份近期的病例报告显示，在c-Myc过表达的患者中，使用吉西他滨治疗后取得了7年生存。

最近，Pariury等人报告了一名I期卵巢血管肉瘤患者在接受盆腔放疗后，使用PARP抑制剂联合PD-L1抑制剂，产生了 9 个月无病生存。PARP抑制剂相比化疗具有一些优势，包括口服给药、3级或4级毒副反应发生率低，治疗BRCA相关或“BRCA样”肿瘤特别有效。PARP抑制剂的一个缺点是疲劳、贫血以及骨髓增生异常的风险增加。一项正在进行的I期临床试验研究曲贝替定（trabectedin）联合奥拉帕利治疗肉瘤，并显示出有希望的早期结果。

在I期患者中，辅助治疗的作用尚不明确，因为一些患者在仅接受手术治疗后表现良好，而另一些患者则出现疾病复发并死亡。Ye等人近期发表的一份病例报告讨论了一例成功治疗的患者，该患者接受了放疗、PARP抑制剂和PD-L1抑制剂的治疗，治疗后存活了 9 个月。研究人员曾为本文患者考虑了免疫治疗，但由于担心移植器官可能发生排斥反应而推迟。该病例突显了下一代测序（NGS）的价值，如果没有NGS的检测结果，该患者不太可能被确定为PARP抑制剂的获益者。葡萄牙共识最近建议将NGS用于所有罕见肿瘤（定义为每年在10万人中少于6人发生的任何肿瘤）。该共识指出，11.9% 的罕见肿瘤样本与可干预的基因变异有关。除了确定针对个体患者的治疗方法外，还有可能整合基因检测数据以创建更加强大的诊断工具。

本文案例表明，基于肿瘤组织NGS检测的奥拉帕利靶向治疗与最佳细胞减灭术相结合，可以实现成功平衡治疗风险和疾病风险的治疗，特别是对于健康状况不佳的患者。

参考文献：

Johnson AM, Argenta PA. Angiosarcoma of the ovary treated with polyadenosine ribose polymerase Inhibition, a case report and review of the literature. Gynecol Oncol Rep. 2023 Aug 23;49:101264. doi: 10.1016/j.gore.2023.101264. PMID: 37680504; PMCID: PMC10481173.