J Genet Genomics ：全基因组荟萃分析在中国人群中发现10个新的银屑病易感基因

     银屑病是由多种因素引起的，以表皮过度增殖和皮肤表面有银色鳞片的红斑为特征，并伴有多种疾病。尽管病因尚不清楚，但越来越多的证据表明，遗传因素在银屑病的发病机制中起着关键作用。遗传学研究已经取得了相当大的进展，到目前为止，大约有80个易感基因已被证明与银屑病有关。全基因组关联分析(GW AS)已被应用于许多复杂疾病的研究，并成功地发现了数千个与疾病相关的易感基因。然而，银屑病易感基因的大规模多平台GWMA在中国人群中很少见。

    在本研究中，我们利用5个独立的数据集对中国人群中的银屑病基因型数据进行了荟萃分析，以探索新的易感基因座，其中包括45,836名无关的全基因组基因型的个体(19,349名银屑病患者和26,487名健康对照)，来自5个独立的流行病学队列：3个已发表的(10M捕获测序，Human610-Quad BeadChip，全外显子组期刊预验证测序)。

     在GWMA结果的基础上，我们以FUMA GW AS为工具，以ASIA数据库为参考板，寻找与银屑病相关基因的功能图谱和注释(FUMA GW AS，FUMA GW AS)。基于这些独立的SNP，共鉴定出42个铅SNP(R2<0.1)。然后，通过合并500kb范围内的铅SNP(上游和下游)，并包括所有具有独立SNP的位点(LD>0.6)，总共发现了37个基因组风险位点。对基因组位点上的候选SNP进行评价，并通过功能基因定位得到优先基因列表。在37个基因座中，27个基因已被报道，其余10个基因座均未报道Journal预先验证的基因。

     在基因富集分析中，将具有相同生物学功能的基因分组，并评估它们与疾病的相关性。86个定位基因的基因富集分析显示这些基因在肽交联，角质化包膜，PID IL23途径，表皮发育，角质化包膜形成和细胞因子受体活性等途径中显着富集。在组织富集分析中，我们仅在Bonferroni校正后某个组织中差异表达基因集的富集程度仍小于0.05时才定义显着性。结果显示组织或细胞组分没有显着富集。本研究中发现的新基因参与代谢途径，其中大部分与银屑病的发病机制有关。VANGL2，CXCR2，NPHP3，GRHL2和PP ARD参与表皮细胞的生长途径。PP ARD和FKBP5共同参与对生物刺激的反应和对细菌的反应。在银屑病的生物刺激反应期间，细胞因子产生和NF-κB途径被显着激活；此外，银屑病与遗传缺陷有关，也就是说，它可以对不同器官如皮肤，肠和口中的细菌产生炎症反应。GERALD和PHILIP的研究表明，在银屑病中，除了发芽细胞数量的增加外，单个发芽细胞的增殖速率至少异常。CXCR2:IL21参与细胞因子介导的信号传导途径和细胞因子-细胞因子相互作用。CXCR2:IL21:RUFY4参与细胞因子应答途径。

期刊的预先证明研究表明，银屑病斑块的形成和维持需要多个细胞的联合作用。这些炎症介质在银屑病的病理生理学中起重要作用，并且这些途径已被证明与银屑病有关。CXCR2:IL21:PP ARD也参与免疫相关途径。NPHP3:BBS12:TULP1共同参与感光细胞的维持途径。

研究表明，银屑病可以通过光疗治疗。TEAD3参与RUNX3调节Y AP1介导的转录的途径，YAP1是Hippo途径中的转录辅因子。Y AP和转录共激活因子pdz结合基序（TAZ）在发育，体内平衡，伤口愈合和癌症期间促进表皮和真皮细胞群的维持，活化和协调，并在皮肤病中发挥作用。

IL21参与JAK-STAT信号传导途径。研究表明，JAK和STAT基因的突变导致许多免疫缺陷综合征，这些基因的多态性与自身免疫性疾病有关。然而，四种基因在任何代谢途径中都不富集：chr6:7331682-7331682的SSR1和CAGE1基因，chr7:36249621-36261744的EEPD1基因和chr11:35036723-35069043的PDHX基因。在这些基因中，chr6:7331682-7331682基因座仅具有一个显着的SNP；其他附近的SNP与该基因座的LD非常低，P值很高。此外，仅报道了该基因座的两个基因（SSR1和CAGE1）与尤因肉瘤有关。因此，这些基因座可以被认为与银屑病无关。EEPD1基因正在研究药物化合物的开发和期刊预先自身免疫性疾病的自我治疗方法，银屑病是一种自身免疫性疾病；因此，该基因可能与银屑病有关。报告表明PDHX与系统性红斑狼疮有关（Cui等，2013）。

    接下来，我们使用LDAK来计算所有报告位点、新位点中的显著位点以及新位点中发病率为0.0047的遗传度。结果表明，新位点的遗传度为0.16%，已报道位点的遗传解释率为52.6%，两个位点的遗传解释度为53.03%。在所有已核实的地点中，有75个报告的人群不是中国人。优势比(OR)值比较表明，在中国人群中，37个位点的OR值与其他人群的OR值相反，而其余38个位点的OR值在我国人群和其他人群中都是相同的方向。，表明银屑病易感基因存在群体异质性。综上所述，我们在19349例银屑病患者和26487例对照人群中进行了最大规模的GWMA，通过Plink Meta分析，包括5个队列，发现了10个新的具有全基因组意义的位点，定义了16个新的易感基因。结果表明，新基因座的遗传解释为0.16%。此外，富集分析显示，在表皮发育途径、细胞因子介导的信号通路以及这类通路中起作用的候选基因与银屑病密切相关。本研究补充了现有的银屑病易感基因的遗传学解释，评价了新发现的基因与疾病的相关性，为构建中国人群银屑病易感基因数据库提供了可靠的依据。

文献来源：Chen W,  Wang W,  Yong L,Genome-wide meta-analysis identifies ten new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population.J Genet Genomics 2021 Oct 22;