局部进展期直肠癌诊疗新进展和新策略

第十四届CSCO长白肿瘤高峰论坛在吉林省长春市盛大召开，来自中山大学附属肿瘤医院的陈功教授发表了“局部进展期直肠癌诊疗新进展与新策略”的主题演讲。会议期间，有幸邀请到陈功教授，就局部进展期直肠癌诊疗的相关热点问题做一专访。

陈功教授，主任医师，中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事，2015—2017年ASCO学术委员会委员，CSCO青年专家委员会第一届主任委员，中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员，CSCO结直肠癌专委会常委，CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人，CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员，中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员，广东省大肠癌专业委员会常委。

局部进展期直肠癌的定义包含两个关键词：一个是直肠癌，一个是局部进展期。关于直肠癌的定义，目前仍有比较大的争议，从距离上（硬镜下距肛缘）来讲，有12 cm和15 cm两种标准。但现在更多的是用磁共振来确定，也有两种标准，一种是从骶岬算起，骶岬以下为直肠，另一种是从第二骶椎上沿算起。但无论如何，直肠主要是指大肠在盆腔里的最后一段，通过肛门与外界相通，是末端的大肠。

第二个关键词是局部进展期。局部进展期又包含两个概念：局部和进展。其总体含义是没有发生远处转移，即M0，但T分期和N分期比较靠后。T分期共分为T1~T4，局部进展期至少是T3或T4，或者是淋巴结有转移。上述条件只要符合T3或以上，或者是淋巴结阳性，都称为局部进展期。从分期来讲，Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌就是局部进展期直肠癌。

在确定分期的过程中，影像学检查非常关键。首先要排除远处转移，包括肝、肺、远隔淋巴结转移，这方面应用全身的增强CT已经足够。如果怀疑有骨转移，可以做骨扫描甚至磁共振来排除。最重要的分期还是T和N的分期。总体来看，采用盆腔磁共振检查进行进展期的T和N分期最为理想，在局部进展期直肠癌的诊断中，几乎所有的国内外指南都推荐首选高分辨率盆腔磁共振。如果疾病较为早期，指诊下肿瘤活动度较好，怀疑T1或T2，T分期主张使用直肠内镜超声，因为直肠内镜超声对于T1、T2的鉴别优于磁共振。当然，对于系膜淋巴结或者是侧方淋巴结的诊断，仍以磁共振为首选。总之，在考虑鉴别肿瘤是局部进展期还是早期时，T分期可以应用直肠内镜超声或磁共振，N分期应用磁共振。

关于局部进展期与晚期和早期的根本区别，晚期是指已经出现远处转移，局部进展期介乎早期与晚期之间，未发生远处转移，但局部分期有点晚。

术前精准评估是非常关键的一步，在评估时，不但要了解T和N的分期，还要了解肿瘤的具体位置。直肠癌虽然在定义上还有一些争议，但一般是按肿瘤下缘距肛缘15 cm的标准来定义，肿瘤下缘距肛缘距离分为0~5 cm、5~10 cm、10~15 cm这三种情况，10 cm以下称作中低位直肠癌。目前，术前新辅助治疗主要用于中低位直肠癌，对这些概念的理解有助于我们理解整个疾病的治疗策略。应该注意的一点是，即便是T和N分期相同，直肠癌的距离也是非常关键的因素，位置越低，局部复发危险度越高，因此我们在描述直肠癌的时候，首先要描述肿瘤距肛缘的距离。

局部进展期直肠癌是还没有发生转移的直肠癌，从治疗角度来说，按理应该是以手术为主。为什么局部进展期直肠癌，尤其中低位直肠癌要单独拿出来讨论呢？就是因为中低位直肠癌整个瘤体全部位于盆腔内，而盆腔是人体最深在的一个结构，如果是个子较矮、又比较肥胖的男性患者，骨盆非常狭小，留给外科医生手术操作的空间非常小。因此，同样的分期，如果是结肠癌，手术的治愈率可能非常高，局部复发率很低；但如果是直肠癌，外科医生很难将肿瘤切除干净，导致局部复发率非常高，并且，一旦局部复发，患者的生活质量将非常差。因此，如何降低局部进展期直肠癌的局部复发率是业界每年都在探讨的话题。

有鉴于此，目前全球的标准治疗模式是：术前同步放化疗把肿瘤潜在的微小转移消灭，再做根治性手术，以最大限度地减少局部复发。这个模式的优点很明显，那就是局部复发明显减少，但问题也很明显：第一个问题是，虽然局部复发减少，但远期生存并没有改善；第二个更关键的问题是，多种治疗模式的应用会对患者的器官功能造成很大的影响。由于直肠癌部位的特殊性，低位的直肠癌手术可能保不住肛门。即使位置不是太低，肛门得以保留，但是做过放化疗再做手术，患者的生活质量会很差，伴发的里急后重、放射性直肠炎很明显。由于肿瘤部位在盆腔，治疗时膀胱功能和性功能也会受影响。

能否在保证疗效的同时，改善患者的生活质量呢？对这种标准治疗模式的改进势在必行。

改进的第一个问题：是不是所有人都应该接受术前同步放化疗，现在看来，答案是否定的。从定义上可以发现，局部进展期直肠癌的范围很宽泛。T分期分为T3、T4，T4又分为T4a、T4b， N分期有N0、N1、N2，这样一个分期比较复杂的群体，应用同一种治疗模式是不合适的。例如，一个T3N0的患者跟一个T4N2的患者，治疗模式明显是不同的，而且我们刚才也谈到，高位直肠癌与低位直肠癌的治疗也不一样。基于这一情况，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）提出了很好的建议，利用高分辨率磁共振对直肠癌做分期，分期后综合肿瘤的部位、T分期、N分期、肿瘤有没有侵犯到外科医生的预期手术路径（即“环周切缘”，在术前MRI上被称之为“MRF，直肠系膜筋膜”）以及有无高危因素进行分析，对肿瘤局部复发的风险进行评分，分成5级：极好，好，中，差，极差，危险度的分级直接对应治疗模式。比如，分级为极好的患者可以直接手术，甚至做局部切除就已足够。分级为好的患者，可以直接手术，但是要做根治性手术。另外的3个危险度分级，从概念上讲虽都属于局部进展期直肠癌，但是ESMO提出不是所有人都需要做术前治疗，比如，如果分级为中，肿瘤位置稍微偏高，在5~10 cm，甚至10~12 cm以上，即使是T3或者T4a，哪怕是N1，都可以考虑直接手术，但是对外科手术的质量要求很高。只有对那些分级为差或极差的患者，才考虑做新辅助治疗。而新辅助治疗又分很多种，有短程放疗、长程放疗、单纯化疗等。不同的危险度分级对应不同的治疗模式。简单来说，应用高分辨率磁共振来进行危险度分级，同样的T、N分期，危险度跟距离有关。距离越低，危险度越高，越需要做术前治疗。并且，危险度越高，越需要放疗，尤其越需要长程放疗以达到肿瘤退缩。相比于短程的5×5 Gy，标准的长程放疗更能使肿瘤发生更大程度的退缩。这样一来，就把局部进展期直肠癌分成不同的亚组，给予相对精准、精确的治疗，避免了以前的眉毛胡子一把抓。

第二个问题是：同步放化疗中的化疗，现在应用的是单药氟尿嘧啶，我们能否加入第二个药物以提高疗效？此前很多研究认为，奥沙利铂可能是最有前景的，全球也做了很多研究，但是结果都为阴性。后来我们开始思考奥沙利铂究竟应该以什么模式加入？以前普遍认为加药物的作用是放疗增敏，但现在我们发现加入的药物首先要在全身治疗中有效。我们知道奥沙利铂单药是无效的，必须与氟尿嘧啶联合起来应用。但是如果联合用药，奥沙利铂的剂量只给到每周50 mg/m2可能也是不够的。我国的研究就发现，用2周一次的标准FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）与放疗同步，能将病理完全缓解（pCR）率提高1倍。同时，我们中心做的一个700多例的临床回顾性分析也发现，如果用标准的CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）与放疗联合，也能将pCR率提高1倍，肿瘤明显退缩的比例提高20%。同样，今年复旦大学附属肿瘤医院的章真老师领衔的CinClare研究发现，如果加入伊立替康，虽然是每周1次，但伊立替康单药是有效的，所以剂量提高到65 mg/m2或80 mg/m2以后，可以看到很好的协同效应，pCR率从17%提高到33%。但值得注意的是，这个方案对耐受性的要求很关键，即完成伊立替康的周期越多，患者的疗效越好。

综上可见，我们不能简单地说加入第二个药是无效的，而要看治疗的终点是什么。尽管这些研究到目前为止都没有看到生存率的提高，但是如此明显的pCR率的提高和肿瘤退缩，对于患者和外科医生来说都是很重要的。尤其对于那些如果肿瘤不退缩，就保不住肛门，或者是肿瘤不退缩必须要做根治性手术的患者，有很大裨益。肿瘤退缩一旦达到完全缓解（CR），可以做单纯的观察等待，或者是肿瘤退得很小的时候做局部切除，对患者来讲就很有意义。究竟应该把什么样的化疗药加入到放疗中？我认为应该是全身化疗的模式，而不是将其当做增敏剂。

众所周知，直肠癌患者都很关心直肠的功能问题，在改善功能上，我认为有两条路可行。第一，不要把所有的治疗方法都给患者用上。所有的患者都需要放疗、化疗和手术吗？哪些患者可以直接手术？哪些不用手术，不用做放疗？第二，现在延伸出来一个称为全程新辅助治疗的TNT模式，具体来说，如果一个患者手术保不住肛门，或者预估手术后代价较大（比如功能的损失），那么就先不做手术，而做术前的治疗，并且在术前把所有该做的放疗、化疗全部做完，手术放到最后一步。这一模式能够最大限度地使肿瘤退缩，且能够最大限度地保全患者的器官功能。所以今天当一个患者来到我的门诊，不管是早期晚期，只要需要手术，面临保不住肛门的境地，要做人造肛门，或者是要做创伤比较大的手术，我都会建议患者考虑做新辅助治疗。通过新辅助治疗，如果肿瘤退缩到完全消失，可能就无需手术，仅仅观察等待就可以；如果肿瘤缩小很明显，可能就会把本来要做的根治性切除变成经肛门局部切除，极大限度地保证患者的直肠功能。