Emerg Microbes Infect：丽珠生物的重组融合蛋白疫苗作为加强针明显优于灭活疫苗

在疫苗选择方面，除现有已获批的疫苗均可接种以外，鼓励优先考虑序贯加强免疫接种，或采用含奥密克戎毒株或对奥密克戎毒株具有良好交叉免疫的疫苗进行第二剂次加强免疫接种。其中，作为优选推荐的丽珠生物的重组新冠病毒融合蛋白(CHO细胞)疫苗已在全国多省市开打，而最近又有了新的研究成果。

丽珠生物的重组融合蛋白疫苗（V01）的3期临床试验结果发表在Emerg Microbes Infect上。

这项双盲、安慰剂对照、随机的 III 期临床试验在巴基斯坦和马来西亚进行，旨在评估在完成 3-6 个月内用一剂 V-01 疫苗进行异源加强的有效性、免疫原性和安全性。

在过去 3 个月内身体健康或慢性病稳定且已完成两剂灭活疫苗主要方案的 18 岁或以上成年人（中国生物技术集团有限公司生产的 BBIBP-CorV [12] 或 CoronaVac 生产的 Sinovac Life Sciences) 3-6 个月前符合参与条件。 排除标准包括 COVID-19、SARS 和 MERS 病史； 基线时 SARS-CoV-2 PCR 检测呈阳性； 免疫功能低下的情况； 已接种 BBIBP-CorV 和 CornaVac 以外的 COVID-19 疫苗； 和孕妇或哺乳期妇女。 符合条件的参与者被随机分配以 1:1 的比例接受一剂 V-01 疫苗或三角肌中的安慰剂，按年龄（18-59 岁 vs ≥ 60 岁）、性别（男性 vs 女性）和品牌分层。 

主要终点是防止在研究药物给药后至少 14 天发病的确诊症状性 SARS-CoV-2 感染，次要终点是防止严重或危重 COVID-19。

2021 年 11 月 3 日至 2022 年 1 月 27 日期间，对 10,863 名参与者进行了资格筛选。 其中，从巴基斯坦（8,008 名参与者）和马来西亚（2,233 名参与者）招募了 5,121 名和 5,120 名符合条件的亚裔参与者，并分别随机接受 V-01 疫苗和安慰剂（图 1）。 在 mITT 数据集中包括的参与者中计算出加强后 60 天（范围，17-86 天）的中位随访时间。 V-01 疫苗组和安慰剂组参与者的基线特征具有可比性（表 1）。 尽管使用 BBIBP-CorV 和 CoronaVac 启动的参与者被平均分配到安慰剂组和 V-01 组，但更多使用 BBIBP-CorV 疫苗启动的参与者接受了加强 ≥ 4.5 个月（BBIBP-CorV 为 37.6%，CoronaVac 为 27.2%，p < 0.001 ). 此外，与接种 CoronaVac 疫苗的参与者（标准偏差为 37.3 天）相比，接种 BBIBP-CorV 疫苗的参与者（47.1 天，标准差为 30.7 天）在初级课程的第一剂和第二剂之间的平均间隔时间更长 偏差 15.8 天）（p < 0.001）。 BBIBP-CorV 和 CoronaVac 组中老年人的比例相等（分别为 5.2% 和 5.2%）。

从注射后第 1 天到 2022 年 1 月 27 日，通过主动疾病监测共报告了 275 例疑似 SARS-CoV-2 症状感染。 评估后，确定了 117 例 PCR 确诊的 COVID-19 病例。 其中，7 例 COVID-19 病例在注射后 14 天内出现（安慰剂组 4 例 vs V-01 疫苗组 3 例）。 对于主要终点分析，根据 mITT 和 PPS 分析，从安慰剂组和 V-01 疫苗组中确定了 72 例和 38 例经 PCR 确认的 COVID-19 病例，疗效分别增加了 47.8%（95%CI：22.6–64.7）和 47.8%（ 95%CI：22.6–64.8）。

根据 ITT 原则，进一步的分层分析表明，与 ≥ 60 岁的参与者相比，接种 BBIBP-CorV 疫苗（64.0%）的 18-59 岁参与者（48.5%）的疗效更高（ 24.1%），接种 CoronaVac 疫苗（38.9%），而其他亚组之间的保护作用没有差异（图 2）。 在符合方案分析方面也获得了类似的针对症状性 SARS-CoV-2 感染的保护作用（图 S1）。 对全部110份PCR阳性标本进行深度测序，其中69份标本结果有效。 其中，63 个 (91.3%) 标本被确定为 Omicron 变异感染（安慰剂组和 V-01 组分别为 41 对 22 个 Omicron 感染），疗效为 47.0%（95%CI：11.1-68.4）。 相比之下，针对 Delta 变体的疗效（79.9%；95%CI：-72.0–97.7）更高（图 2）。 对 PCR 检测呈阴性的疑似 COVID-19 的保护作用为 -20.7%（95%CI：-65.1% 至 11.8%，p>>0.05），而预防严重疾病的次要终点无法评估，原因是 案例数量有限。

从免疫原性来看。在基线时，V-01 疫苗组和安慰剂组的中和抗体阳性率为 93.9% 和 91.4%，GMT 分别为 128.3 和 156.7。 在加强针 14 天后，V-01 疫苗组的中和效价显着增加11.3 倍，从128.3达到1452.8。再过两周后，V-01 疫苗组的接近 1875.0，而安慰剂组为 195.7。

另外，丽珠生物还研发二价苗，基于丽珠单抗的原型疫苗V-01（针对原始毒株）的平台技术，采用了变异株疫苗V-01-351（针对贝塔）和V-01D（针对德尔塔）两种抗原研发而成的。小鼠血清中和试验数据表明，二价苗两针法和三针法对密克戎变异株假病毒的中和抗体滴度分别达到2158、4274，甚至超出对原始毒株的中和水平。最新也报道了早期临床试验的结果，发表在Journal of Clinical Medicine上。

研究结果表明，受试者在三针灭活新冠疫苗基础上，第四针序贯加免丽珠生物的重组融合蛋白疫苗后14天，对BA.5的中和抗体滴度比值(与灭活苗自身加免相比)为8.5倍(136 vs. 16)，是加免前的17.1 倍。显示出丽珠生物重组融合蛋白疫苗对原型株和Omicron各亚型等新出现的关注变异株(VOC)具有显著的交叉中和免疫反应。

此次有两种二价疫苗 V-01D-351 或 BV-01-B5 作为加强针开展初步研究，同时对比了丽珠1价V01进行对照。结果显示，在加强针注射后 14 天，对BA.4/5和BA.2.75仍然较高的中和抗体滴度。丽珠V01注射后14天的中和抗体滴度对BA.4/5和BA.2.75只有136和120，而新的BV-01-B5则为500和295，不过，V-01D-351对BA.4/5作用一般，仅192，但对BA.2.75的抗体滴度能达到603。表明异源的二价加强针，对奥密克戎的多个亚系都有明显的中和反应。

考虑目前我国主要流行的毒株为奥密克戎BF.7和BA.5.2，以及最新的第六代变异毒株BQ.1和其亚分支BQ.1.1有着更强的免疫逃逸能力,第二次加强针(即第四针)的接种至关重要。

参考资料：

Wang, X.Y.; Mahmood, S.F.; Jin, F.; Cheah, W.K.; Ahmad, M.; Sohail, M.A.; Ahmad, W.; Suppan, V.K.; Sayeed, M.A.; Luxmi, S.; et al. Efficacy of heterologous boosting against SARS-CoV-2 using a recombinant interferon-armed fusion protein vaccine (V-01): A randomized, double-blind and placebo-controlled phase III trial. Emerg. Microbes Infect. 2022, 11, 1910–1919

The Bivalent COVID-19 Booster Immunization after Three Doses of Inactivated Vaccine Augments the Neutralizing Antibody Response against Circulating Omicron Sublineages.J. Clin. Med. 2023, 12(1), 146; https://doi.org/10.3390/jcm12010146 - 24 Dec 2022