【JCO】Pirtobrutinib用于既往共价BTK抑制剂治疗的MCL的1-2期研究结果

Pirtobrutinib治疗MCL

2023年10月16日，中国国家药监局药品审评中心官网公示，礼来公司Pirtobrutinib片的上市申请拟纳入优先审评，用于既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤成人患者。

共价BTK抑制剂 (cBTKi) 改变了多种 B 细胞恶性肿瘤的治疗现状，包括复发性/难治性 (R/R)MCL，但其疗效受限于耐药性或不耐受。cBTKi 治疗后的R/R MCL患者历来结局极差，中位总生存期 (OS)不足10个月。CD19 CAR-T 细胞疗法扩大了 R/R MCL 的治疗选择，但使用受限，并非所有患者均合格，并且具有重度毒性。对于 cBTKi 治疗后的 MCL 患者，使用另一个cBTKi的疗效也不佳，因此对于有效、广泛可用和耐受良好的治疗仍存在显著未满足的医疗需求。

Pirtobrutinib 是一种高选择性、非共价（可逆）BTKi，可抑制野生型和 C481 突变型BTK，具有相同的低 nM 效力，并且具有良好的口服药理学，能够在每日一次给药间隔内持续抑制BTK，无论 BTK 转换的内在速率如何。

I/II 期 BRUIN 研究纳入复发难治B细胞肿瘤患者（包括既往过cBTKi 治疗的患者）纳入给予Pirtobrutinib单药治疗，《Journal of Clinical Oncology》近期报告了既往cBTKi 治疗的 MCL 患者的主要疗效和安全性分析结果。

研究结果

1-2期 BRUIN研究纳入复发性或难治性 B 细胞肿瘤患者接受Pirtobrutinib单药治疗，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤等，既往接受过cBTKi治疗的患者可入组。患者在1期部分或2期部分接受Pirtobrutinib单药治疗。在1期部分，患者接受Pirtobrutinib治疗的剂量范围为25-300 mg，每日一次，28天为一个周期。在 II 期部分，患者接受推荐剂量 200mg 每日一次

基线患者和疾病特征

共有164例 MCL 患者入组并接受Pirtobrutinib治疗，包括90例 cBTKi 既往治疗患者（主要疗效队列）和14例cBTKi-未暴露（naive）患者；未纳入疗效分析的另外60例 MCL 患者，要么没有无法进入主要疗效队列，要么随访不充分。主要疗效队列 (n=90) 中47%(n=42) 的患者使用 PET-CT 扫描进行缓解评估，其余患者仅通过 CT 扫描进行评估。在主要疗效队列的患者中，中位年龄为70岁，中位既往治疗线数为3，根据简化 MCL 国际预后指数评分，大多数患者 (77.8%，n=70)为中危或高危疾病（表1）。其他既往治疗包括抗 CD20 抗体 (95.6%，n=86)、化疗 (87.8%，n=79)、免疫调节剂(21.1%，n=19)、干细胞移植（21.1%，n=19；包括自体 [18.9%] 或异基因 [4.4%]）、BCL-2抑制剂 (15.6%，n=14)、CAR-T细胞治疗 (4.4%，n=4) 和PI3K抑制剂 (3.3%，n=3)。大多数患者既往停用cBTKi的患者是因疾病进展 (82.2%，n=74)，其次为毒性/不耐受 (17.8%，n=16)。6例患者 (6.7%) 既往仅接受过1线 BTKi 治疗，66例患者 (73.3%) 既往接受过1线 cBTKi 但也接受过其他类型既往治疗，18例患者 (20%) 既往接受过1线以上 cBTKi 治疗。

大多数患者 (n=79，87.8%) 以推荐的 II 期剂量 200 mg 每日一次接受至少一次Pirtobrutinib给药，77例 (85.6%) 患者以 200mg 每日一次作为起始剂量。治疗的中位时间为5.2个月，72例 (80.0%) 患者停止治疗，其中49例 (54.4%) 由于疾病进展，11例 (12.2%) 由于治疗中出现的不良事件（TEAE），其中3例 (3.3%) 被认为是治疗相关不良事件（体重减轻、胆囊炎和中性粒细胞计数降低），3例 (3.3%) 由于开始替代治疗，2例 (2.2%) 因为撤回知情同意，5例 (5.6%) 因为死亡，2例 (2.2%) 因为其他原因。14例cBTKi-未暴露 MCL 患者的基线特征见表1。

疗效

在主要疗效队列 (n=90) 中，独立审查委员会（IRC）确定的 ORR 为57.8%，包括20.0%(n=18) 完全缓解和37.8%(n=34) 部分缓解（表2；图1）。中位缓解时间为1.8个月。在母细胞样组织学 (n=8) 和多形性组织学 (n=12) 患者中，ORR分别为75.0%和50.0%。既往接受过 CAR-T 细胞治疗的4例患者中有2例获得缓解，既往接受过干细胞移植的19例患者的 ORR 为57.9%。ORR 在其他预先指定的亚组中基本一致，无论人口统计学、既往治疗线数或既往治疗。在既往接受过伊布替尼、阿可替尼或泽布替尼治疗的患者中，Pirtobrutinib的 ORR 相似。

中位缓解随访12个月，52例缓解者中 IRC 评估的中位 DOR 为21.6个月（图2A；表2），6、12和18个月的估计 DOR 率分别为73.6%、57.1%和52.4%。在缓解患者中，35%的缓解在数据截止时仍在持续，最长持续缓解时间为26.2个月。BTKi 作为末线治疗线的患者 (n=55) 的中位 DOR 为14.8个月，ORR为52.7%。IRC 评估的中位 PFS 为7.4个月（图2B；表2）。中位 OS 为未达到（图2C；表2），12个月和18个月的估计 OS 率分别为67.6%和59.3%。Pirtobrutinib治疗后，17例 (18.9%) 患者接受后续 CAR-T 细胞治疗。

根据IRC，14例cBTKi-未暴露患者的 ORR 为85.7%，其中完全缓解率为35.7%(5/14)，部分缓解率为50.0%(7/14)（表2；图1）。中位随访7.1个月，中位 DOR 为NR（表2）。6个月的估计 DOR 率为100%。未达到中位 PFS 和OS（表2），6个月时PFS和 OS 率均为92.3%。

因疾病进展而中止既往 cBTKi 治疗的患者 (n=74) 的 ORR 为50%(n=37)，中位 DOR 为14.8个月，中位 PFS 为5.5个月，中位 OS 为23.4个月。因毒性中止既往 BTKi 治疗的患者 (n=12) 的 ORR 为92%(n=11)，中位DOR、中位 PFS 和中位OS均无法评估，12个月率分别为78.8%、82.5%和91.7%。

安全性

截至数据截止日期，在接受Pirtobrutinib治疗的164例 MCL 患者中，92.1%的患者接受了至少一剂Pirtobrutinib，推荐的 II 期剂量为200mg每日一次。中位治疗时间为4.5个月。最常见的 TEAE 和特别关注的 AE 见表3。不考虑因果关系，最常见的 TEAE 为疲乏 (29.9%，n=49)、腹泻 (21.3%，n=35) 和呼吸困难 (16.5%，n=27)。最常见的≥3级 TEAE 为感染 (17.1%，n=28)。

≥3级Pirtobrutinib相关 AE 不常见，其中中性粒细胞减少 (8.5%，n=14) 最常见；未观察到≥3级高血压TEAE。房颤/房扑不常见，见于6例 (3.7%) 患者，其中3例有房颤病史，但17例 (10.4%) 入组患者有房颤/房扑病史；仅2例房颤/房扑事件为≥3级，均未导致停用Pirtobrutinib。≥3级出血 TEAE 的发生率较低 (3.7%，n=6)，无≥3级瘀伤事件（表3）。28例 (17.1%) 患者发生≥3级感染TEAE；最常见的任何等级感染为感染性肺炎 (10.4%，n = 17) 和 COVID-19 相关感染性肺炎 (3%，n=5)；有8例 (4.9%) 患者记录了任何级别的 COVID-19 疾病。分别有42例 (25.6%) 和8例 (4.9%) 患者因AE导致给药中断和剂量降低。15例 (9.1%) 患者因 TEAE 永久停药，最常见的是肺炎 (n=2，1.2%)，而其他事件均未导致1例以上停药。5例 (3.0%) 患者因药物相关不良事件永久停药。发生11起5级TEAE，研究者认为均与药物不相关（表3），但无法完全排除疗效。所有 MCL 患者 (n=164) 的安全性特征与总体人群一致，包括所有接受Pirtobrutinib治疗 B 细胞恶性肿瘤的患者 (n=725).

总结

I/II 期 BRUIN 研究纳入90例既往接受过cBTKi治疗的R/R MCL患者，患者的中位年龄为70岁，中位既往治疗线数为3，82.2%的患者由于疾病进展而停用既往cBTKi，77.8%的患者具有中危或高危简化 MCL 国际预后指数评分。ORR 为57.8%，包括20.0%的完全缓解 (n=18)。中位随访12个月，中位 DOR 为21.6个月，6个月和12个月估计 DOR 率分别为73.6%和57.1%。在 MCL 安全性队列 (n=164) 中，最常见的治疗中出现的不良事件 (TEAE) 为疲乏 (29.9%)、腹泻 (21.3%) 和呼吸困难 (16.5%)。≥3级出血 (3.7%) 和房颤/房扑 (1.2%)TEAE较少见。仅3%的患者因治疗相关不良事件而停用Pirtobrutinib。

Pirtobrutinib 是一种首创的新型非共价（可逆性）BTKi，也是首个在多线治疗（包括cBTKi 治疗）的 R/R MCL 患者中证实持久疗效的BTKi。Pirtobrutinib耐受性良好，因毒性导致的治疗中止率较低。多项临床试验正在评估Pirtobrutinib治疗 B 细胞恶性肿瘤，包括一项在经治但BTKi未暴露的MCL患者中比较Pirtobrutinib与研究者选择的 cBTKi 的随机化、全球、III期研究（NCT04662255）。

参考文献

Wang M,et al. Pirtobrutinib in Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Pretreated Mantle-Cell Lymphoma.J Clin Oncol . 2023 Aug 20;41(24):3988-3997. doi: 10.1200/JCO.23.00562.