NEJM：大规模数据发现Paxlovid对奥密克戎感染后重症高风险人群效果明显，65岁以上高风险人群治疗后死亡率下降为0.1%

奈玛特韦（nirmatrelvir）是一种口服的主蛋白酶（Mpro，又称3CLpro）抑制剂，通过抑制病毒的复制发挥抗病毒作用。奈玛特韦通过CYP3A4途径代谢，与利托那韦联用可更好地维持血药浓度。EPIC-HR试验是一项研究奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）对高危门诊（轻/中症）COVID-19患者疗效的2/3期双盲随机对照试验。试验结果提示奈玛特韦/利托那韦可以降低高危门诊COVID-19患者的住院或死亡风险，且能加快患者病毒载量下降。见：重磅！辉瑞新冠病毒口服药物Paxlovid，国内获附条件批准。不过，在轻症中的研究结果是失败的。

另外，对奥密克戎为主感染的保护作用还不清楚，这篇研究主要在最近以奥密克戎感染为主时的Paxlovid的保护作用。研究结果发表在最新一期《新英格兰杂志》上。

这项观察性、回顾性队列研究基于从以色列 Clalit Health Services (CHS) 成员的电子病历中获得的数据，这是一个覆盖整个以色列人口约 52% 和近三分之二老年人的大型医疗保健组织。 研究期从 2022 年 1 月 9 日开始，这是尼马特雷韦被用于 CHS 成员的第一天，并于 2022 年 3 月 31 日结束。在研究期间，omicron 变体是以色列的主要菌株。

研究人群包括所有年龄在 40 岁或以上、已确诊 SARS-CoV-2 感染、在门诊被诊断为 Covid-19、被评估为进展为严重疾病的高风险以及被评估为患有严重疾病的所有 CHS 成员。 被认为有资格接受 nirmatrelvir 治疗。 根据 CHS 开发的用于评估感染 SARS-CoV-2 的患者发生严重 Covid-19 的风险的风险模型来确定高风险患者；

在研究期间，共有 1,164,902 名 CHS 成员感染了 SARS-CoV-2，其中 109,254 人符合研究资格标准。 研究患者的平均年龄为 60 岁； 39% 的患者年龄在 65 岁或以上，60% 为女性。 最常见的合并症是肥胖、高血压和糖尿病。 总体而言，78% 的患者曾因疫苗接种、既往 SARS-CoV-2 感染或两者的混合而产生过 SARS-CoV-2 免疫（表 1）。

梅斯医学小编注：共116万人确诊，符合有重症风险的约10.9万人，相当于9%的比例。最终真正用药的人仅3902人，与确诊人数相比，仅0.35%的人需要用药Paxlovid治疗。即使是有重症倾向的人群中，也仅4%需要使用Paxlovid。从这里也可以反向推算奥密克戎带来的医疗负担情况。

在研究队列的 109,254 名患者中，3902 名（4%）在研究期间接受了至少一剂奈玛特韦，其中 42,821 名患者中的 2484 名（6%）年龄在 65 岁或以上，66,433 名患者中的 1418 名（2 %) 年龄在 40 至 64 岁之间。在 65 岁或以上的患者以及当前患有癌症或免疫抑制的患者中，Nirmatrelvir 的使用率明显较高。 在以前没有 SARS-CoV-2 免疫力的患者和阿拉伯少数民族中，摄取量显著降低。 从检测呈阳性到开始治疗的中位时间为 2 天（范围为 1 至 5）。 根据 CHS 地区报告，3774 名患者 (97%) 完成了为期 5 天的疗程。

奈玛特韦治疗状态与其他变量相互作用的测试揭示了与年龄组的显着相互作用（40 至 64 岁 vs. ≥65 岁）。因此，我们分别报告这两个年龄组的疗效结果（表 2）。根据 EPIC-HR 试验中的亚组分析结果，决定在 65 岁时划分队列。 

图 2 根据年龄组和治疗状态，因 Covid-19 住院的累积风险比。

在 65 岁或以上的 42,821 名患者中，因 Covid-19 住院的有 11 名接受治疗的患者（每 100,000 人日 14.7 例）和 766 名未经治疗的患者（每 100,000 人日 58.9 例）。因 Covid-19 而住院的调整后风险比为 0.27（95% 置信区间 [CI]，0.15 至 0.49）。敏感性分析的结果评估了从随访第 3 天开始的治疗效果大小，与主要分析的结果相似。

在 40 至 64 岁的 66,433 名患者中，7 名接受治疗的患者（每 100,000 人日 15.2 例）和 327 名未接受治疗的患者（每 100,000 人日 15.8 例）因 Covid-19 住院。调整后的住院风险比为 0.74（95% CI，0.35 至 1.58）。累积风险比曲线如图 2 所示。在两个年龄组中，既往缺乏 SARS-CoV-2 免疫力和既往住院是与 Covid-19 导致的高住院率最密切相关的变量（表 2)

在 65 岁或以上的患者中，2484 名接受治疗的患者中有 2 人因 Covid-19 死亡，40,337 名未接受治疗的患者中有 158 人死于 Covid-19（调整后的风险比，0.21；95% CI，0.05 至 0.82）。 在 40 至 64 岁的患者中，1418 名接受治疗的患者中有 1 人死于 Covid-19，65,015 名未接受治疗的患者中有 16 人死于 Covid-19（调整后的风险比，1.32；95% CI，0.16 至 10.75）

在 omicron 变异激增期间，在 65 岁或以上的成年人中，接受 nirmatrelvir 的患者发生严重 Covid-19 结局的发生率显着低于未接受 nirmatrelvir 的患者。 然而，在年轻人中没有发现任何益处的证据。

梅斯医学认为，随着奥密克戎的流行，重症的比例快速下降，Paxlovid抗病毒复制带来的效应逐步下降。此前EPIC-HR试验证实对有重症高风险人群中，存在获益，这一点也在本研究中得到验证。但是，随后，其它研究发现，对于轻中度患者，虽然Paxlovid同样具有快速下降病毒滴度的作用，但是并不改善症状的时间，因为轻中度患者即使不治疗，同样会快速康复，在快速康复过程中，Paxlovid的抗病毒效应几乎忽略不计。同时，这项研究又进一步发现，对于65岁以下的中青年人而言，即使有重症风险（如合并糖尿病等），这部分人群同样自主康复也是迅速的，Paxlovid依然不能改善症状，即没有临床获益，虽然Paxlovid确实可以快速下降病毒滴度。

这项研究至少可以说明以下几点：

1、病毒滴度的下降不应该作为临床的主要终点。它与实际症状、以及患者的预后结局并不完全相关。

2、Paxlovid虽然能快速下降病毒滴度，但是在临床实际应用时，只应该应用于65岁以上，且有高风险的人群，这是最大的获益群体。

如果能按上述应用来看，Paxlovid带来的用药成本负担，是相对可控的。从这个研究来看，116万人最终只有2484例65岁以上高风险患者是值得用药的，这个用药比例仅仅0.2%左右，而这部分人群中经治疗后仅2例死亡，即0.2%的用药人群中，死亡率又仅0.1%。当然，对于不治疗而言，65岁以上死亡比例为0.39%，而40-65岁人群的死亡比例为0.025%。如果以全确诊人群为计，合计用药与不用药合计死亡率约为0.015%。

原始出处：

Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204919?query=featured_home