共识解读丨李静然大夫：《外阴苔藓类疾病诊治专家共识》2023最新要点解读

编者按

外阴瘙痒是妇科患者很常见的症状。外阴是特别敏感的部位，妇科及全身多种病变及外来刺激均可引起瘙痒，使人寝食难安、坐卧不宁，影响生活。然而，引起瘙痒症状除了常见的外阴阴道炎外，还有一种疾病也应引起重视，那就是外阴硬化性苔藓。中国妇产科临床杂志发布了《外阴苔藓类疾病诊治专家共识》（以下简称本共识），妇产科在线特别邀请到该共识的执笔专家之一，北京大学人民医院李静然大夫围绕外阴苔藓类疾病的诊治要点进行了解读与分享。

妇产科在线：请您简要介绍下《外阴苔藓类疾病诊治专家共识》的要点与亮点，另外临床医生在应用本共识时应特别注意哪些问题？

李静然大夫：外阴苔藓类疾病是一组外阴皮肤黏膜的慢性炎症性疾病，包括外阴硬化性苔藓（vulvar lichen sclerosus, VLS）、外阴慢性单纯性苔藓（vulvar lichen simplex chronicus, VLSC）和外阴扁平苔藓（vulvar lichen planus, VLP）。三种疾病在临床上有相似之处，但也各有特征，且预后不同，需要准确诊断、规范治疗和管理。但临床上普遍存在诊断及鉴别诊断不清、治疗和管理不规范等问题，致使患者病情呈顽固性反复发作。除与既往此类疾病的分类不明确，术语繁多、定义不具体等有关外，还与对其认识不深入、诊断要点不明确及合并其他疾病等有关。

本共识全面系统地提出了三种疾病的规范诊疗和长期管理的新理念，包括三种疾病各自的临床特征、诊断要点及如何早期规范治疗和长期管理。结合目前大量的证据，此类疾病进行及早诊断和规范治疗和管理，不仅可有效控制症状，还可以减少外阴瘢痕形成、解剖结构失常、癌前病变和外阴癌发生，从而改善患者的长期预后，对临床医生诊治此类疾病诊治观念的改变有非常重要的指导意义。本共识很好地阐述了此类疾病临床诊断和病理诊断，以及取活检时的指征及注意事项，为VLS的诊治提供了详细的指导性意见。特别是对药物治疗的选择原则、方案调整、初始和维持治疗方案、药物的不良反应预防等进行了详细描述，指出了关键要点。同时本共识强调了对患者教育的重要性，提高患者的认知度和自我管理意识，也是此类疾病成功控制的关键。

临床在应用本共识指导患者的诊治中，应注意多数患者临床上反复发作、多方就医、不规范治疗等，其临床特征并不典型，而且有此类疾病合并及与其他外阴疾病、全身疾病合并情况，致使诊断和治疗困难、复杂，应加强鉴别诊断，在符合治疗原则及各种治疗方法选择的适应证禁忌证等前提下，个体化的选择治疗方法，并根据患者的病情、对治疗的反应等制定维持治疗和随访方案。强调对有效治疗反应不佳、反复发作、有活检指征、物理治疗前等，应进行活检或再次活检，排除癌前病变及癌的可能。

妇产科在线：VLS、VLSC、VLP作为三种常见外阴苔藓类疾病，它们之间有哪些异同点呢？

李静然大夫：三种疾病均是外阴慢性炎症性疾病，反复发作，在我国妇产科教科书中归为外阴色素减退性疾病，临床症状以瘙痒为主，但临床特征不同，根据病史、临床症状及体征可以作出初步诊断，需要时应进行组织学检查。三种疾病常见发病年龄、部位、病程及预后等不同，随着病程的进展，VLS和VLP可出现外阴瘢痕形成、结构破坏、癌前病变和癌的发生，而VLSC一般不出现外阴结构破坏、癌前病变和癌，早期规范治疗可治愈；治疗相同点均可使用局部糖皮质激素治疗，不同点在于效能、时间、疗效、周期等不同。

1、VLS：是一种慢性、进展性、瘢痕性皮肤黏膜的炎性疾病，可影响外阴、会阴和肛周。其病因不明，可能与多种因素有关，包括自身免疫性疾病、遗传、炎症、内分泌、新陈代谢、局部神经血管、感染及环境因素等。以病变上皮萎缩、角化和瓷白/象牙白色斑块为主要特征。

2、VLSC：是一种外阴慢性、复发性炎症性疾病。其确切病因尚不清楚。多与神经精神因素、局部环境因素（热、汗、局部衣物等刺激）、其他皮肤病（念珠菌、接触性皮炎等）以及过敏、胃肠功能及内分泌异常等引起的大脑皮质兴奋与抑制功能失调导致的皮肤神经功能障碍有关。

3、VLP：是一种慢性、亚急性外阴皮肤黏膜炎症性疾病，以基底细胞破坏为特征。

• 糜烂型：最多见，以位于阴道前庭黏膜、阴道口皮肤黏膜交界处的糜烂性红斑为特征；

• 经典型（丘疹鳞屑型）：表现为灰白、粉红或紫色的扁平丘疹或斑块；

• 肥厚型：最为少见，主要表现为位于大阴唇、会阴的白色或粉红色疣状或增厚性斑块。

妇产科在线：对于不同类型的外阴苔藓类疾病，临床应如何进行诊断及鉴别诊断？需注意些什么？

李静然大夫：临床诊断时依据患者的病史、症状及全面的体格检查进行初步诊断。

1、诊断

（1）临床诊断：基于患者的病史、家族史和典型的临床表现，无活检指征，可做出临床诊断。青春期前患者可不常规进行活检。

（2）临床-病理诊断：如缺乏典型的临床特征或诊断不确定、有活检指征，需要活检，进行临床联合-病理的诊断。这是由于苔藓类疾病的病理组织学常缺乏特征性，特别是病变早期、治疗后或不同病程阶段，因此非特异性的病理表现并不能排除此类疾病。其中糜烂型VLP临床病理诊断的5项指标分别是：①小阴唇、前庭和（或）阴道，边界清楚釉面红斑/斑块；②非角化鳞状上皮病变；③基底层损伤的证据；④带状淋巴细胞浸润；⑤无上皮下硬化。典型和肥厚型VLP：除有特征性临床表现外，病理表现为角化过度、颗粒层增厚、棘层肥厚、基底层变性、淋巴细胞浸润和无真皮硬化；肥厚型有明显的上皮异常。

（3）活检：为诊断提供证据，排除其他外阴疾病、癌前病变和外阴癌等。活检指征：任何肉眼可见的不典型病变，包括：①可疑病变，如糜烂、溃疡、角化过度、增厚、色素沉着、疣状病变或新生物等；②可疑癌前病变或癌；③一线或长期药物治疗无效或恶化；④选择二线治疗或其他治疗前；⑤与硬皮病重叠。

注意事项：给予局部麻醉。对不同特征病变进行多部位活检，或重复活检。并在最显著硬化区取材，糜烂（例如VLP）、溃疡性病变应在病变边缘和周围正常组织取材。取材深度应至少达到3~4 mm，有毛发区至少5 mm以获得足够的组织。应在开始治疗前或停止治疗4周后进行活检，但如高度怀疑癌，则随时活检。

2、鉴别诊断：依据外阴瘙痒时间分为急性和慢性瘙痒（≥6周），有助于鉴别诊断。急性瘙痒多与滴虫、霉菌、股癣等感染性疾病有关；慢性瘙痒多与外阴皮肤病及全身疾病有关。VLS和VLSC需与外阴湿疹、白癜风、接触性皮炎及外阴癌等鉴别。糜烂型VLP应与雌激素缺乏相关外阴萎缩、浆细胞性外阴炎、寻常性天疱疮、外阴癌等鉴别。肥厚型VLP与其他肥厚性外阴疾病、苔藓类疾病本身或与其他外阴疾病鉴别，但合并时，鉴别更困难。

妇产科在线：局部糖皮质激素是外阴苔藓类疾病治疗的一线治疗方法，在局部应用糖皮质激素的过程中有哪些注意事项?

李静然大夫：大部分VLS患者需要治疗，特别是有症状者，需要长期控制病情进展，少部分儿童至青春期患者可自然缓解。治疗目的是控制临床症状，预防疾病进展，保护外阴功能，改善长期预后和生活质量。多点活检排除外阴癌前病变和癌，在确定诊断后建议早期治疗和长期管理。

治疗方式可分为一般治疗、药物治疗、物理治疗、手术治疗及其他治疗方法。在一般治疗的基础上，进行糖皮质激素（TC）的初始治疗，初始治疗无效或效果不佳，可采用或联合二线治疗、物理治疗等；有效疗程后建议长期/终身维持治疗和管理；并定期评估病情和生活质量，监测并发症。

1、药物治疗

TC治疗：适用于一般治疗不能控制症状者。禁用于对TC或其中成分过敏者、外阴急性炎症，外阴假丝酵母菌感染、皮肤溃烂及癌变等。

• 作用机制及疗效：

糖皮质激素具有较强的抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗增生，以及血管收缩、抑制有丝分裂的作用。其与局部组织直接接触，易渗入皮肤发挥作用。其治疗可有效控制瘙痒，减轻炎症、改善皮肤功能，恢复皮肤颜色和质地，减缓瘢痕形成，降低癌变风险，并且价廉、安全。多项研究显示，TC治疗后瘙痒缓解率达58%~96%，多数患者治疗后1~2周内症状缓解，疗效与疾病程度、药物效能和时间等有关。3个月症状缓解率高于钙调磷酸酶抑制剂，且耐受性良好，无严重不良反应。因此，推荐TC作为一线治疗，或金标准治疗。

• 药物选择和调整：

①用药原则：根据病变程度选择药物效能，早期应用，足疗程，并控制用药总量。

②效能选择：由于患者病变和程度不同，药物的选择应个体化。对于 VLS，原则上推荐中、高效TC药物，一般病变角化或瘙痒程度越重，选择效能越高。并评估就诊前6~8周的治疗方案，指导药物选择。依据TC对血管收缩能力的不同程度，将其效能进行分级，以便于临床应用。

③剂型选择：由于外阴皮肤黏膜疾病的表皮屏障功能异常，因此需要注意药物剂型的选择。软膏制剂可增加角质层的水化作用，使渗透和吸收作用增强，含脂类或油脂类，稠厚、保湿，对皮肤黏膜起到封闭和保护作用，耐受性好，且不含水、酒精和防腐剂，因此，推荐软膏为治疗的首选剂型，疗效更好，刺激性更小。

④用法和用量：应根据病变大小和程度选择，一般病变处每次应涂薄薄的一层，避开破溃处；睡前用药，用药前可用温水坐浴，利于症状缓解和药物吸收；由于某些药物对患者有刺激性，可先使用皮肤保湿剂/润肤剂，后再使用TC；对于绝经后或萎缩明显患者，可同时使用雌激素软膏（无禁忌证）、TC减量减效或联合点阵激光治疗有助于改善皮肤干燥和上皮萎缩。

⑤药物调整：由于长期使用TC时少部分患者可能会产生耐药、快速抗药反应和不良反应。因此，强调在维持TC疗效的前提下，充分考虑潜在的不良反应，及时调整用药方法、剂量及时间，并注意随访、评估和监测。症状缓解后可减量，症状严重者剂量可适当加大，维持无症状或偶尔轻度瘙痒状态。

⑥注意事项：对于合并细菌和真菌感染，对症治疗后再行TC治疗；对于长期用药者，有继发细菌、真菌和病毒菌感染可能，可选用复方制剂或联合治疗；对于用药后出现不良反应者，应及时减量，降低效能或停药。

• 初始治疗方案：共识明确了外阴苔藓类疾病患者的初始治疗方案，推荐采用逐渐减量方案。针对普通人群轻度角化或瘙痒者、重度角化或瘙痒者分别给出了相应的治疗方案。特殊人群及部位：对于青春期前有症状或局部病变明显角化的患者，应积极治疗，采用低、中效药物，小剂量短疗程方案；对于青春期前无症状或角化的患者，应推荐单纯定期随访，以减少外阴解剖破坏等远期不良影响；对于妊娠期患者，选用低、中效药物较为安全；对于肛周患者，应采用低或中效药物。初始治疗用药期间，每4周进行监测和评估，根据药物反应、病情和评估结果，个体化调整用药和间隔时间；如果TC治疗不能迅速缓解症状，应寻找原因和活检。

• 维持治疗：经过初始治疗后，多数患者症状可有效控制，病变趋于稳定，但复发率较高导致出现不同程度的进展情况，特别是VLS、VLP。因此，为维持治疗效果，减少瘢痕形成、结构失常和恶变等，目前多数研究和指南推荐进行长期个体化维持治疗。对于症状或病变控制、之前无不良反应的患者，选择可控制病情的最低有效效能和剂量的TC继续维持治疗。病情稳定者可继续维持用药或单纯随访观察，但维持治疗的时间，仍存在争议；病情不稳定者，加强随访、寻找原因和调整用药方案或联合治疗。

• 不良反应及预防：遵循TC的用药原则和规范，严格掌握适应证、禁忌证是降低不良反应的关键。小剂量应用TC，全身吸收非常少见，长期随访并未发现全身不良反应，但儿童大量应用可能有全身影响。用药后可出现毛细血管扩张、皮纹增加，可能与药物不正确使用有关；皮肤黏膜萎缩变薄，可能与真皮胶原蛋白减少有关，但从长期观察看，在及时调整药物和控制总剂量后，其发生率仅为1.1%~2%，停药后大部分可自行恢复。对于皮肤较薄或老年患者，萎缩风险增加，可联合雌激素软膏治疗；因免疫抑制，可继发感染；局部红肿、灼热、瘙痒等刺激症状，以及继发毛囊炎、腹股沟皱褶增加、阴毛减少、色素减退或沉着及痤疮样药疹等应及时调整用药或停药。

• 失败/耐药患者：多由于选择TC效能不合适、疗程不足及局部环境因素未改善等。对于症状持续者，首先应寻找原因：诊断是否正确、是否合并其他皮肤病、癌前病变或癌等；并评估患者的依从性，剂量、效能、时间以及是否使用规范及耐药性等。对治疗失败者必要时二次活检，特别是伴有局部增厚、溃疡、突起、结节，怀疑癌前病变、癌等；对一线治疗不见好转或顽固性肥厚型患者，在排除癌前病变或癌后，可选用病变内注射治疗，但应警惕有皮肤萎缩可能。

2、局部钙调磷酸盐酶抑制剂治疗

对于诊断确立，一线治疗不见好转、有禁忌或皮肤萎缩风险增加者，可推荐此类药物作为二线治疗。用药期间可能出现刺激、烧灼和继发感染，而且长期安全性不确定，可能与局部免疫抑制有关，因此应在严密监护下应用。

作用机制：以局部使用他克莫司、吡美莫司为代表，其可抑制淋巴细胞活性，改善VLS相关的瘙痒和炎症反应，部分患者可恢复病变皮肤颜色。

用药方法：根据病变情况和症状，可以单独或联合TC治疗，联合的优势可以减少每种药物的剂量，以减少不良反应。

此外，患者的疾病教育非常关键，了解疾病进程和并发症，更加规范用药，强调对患者进行用药指导和健康教育，提高其认知度和自我管理意识。

妇产科在线：除了药物治疗，点阵激光、聚焦超声等新型方法也开始使用于外阴苔藓类疾病患者的治疗。这类物理治疗方法有什么优点？如何与药物治疗配合使用？

李静然大夫：点阵式激光治疗、聚焦超声治疗等物理治疗方法，以安全、有效、微创的优势，成为VLS可选择的治疗手段。其他方法无效时可尝试光动力治疗（PDT）。物理治疗前，建议对患者进行外阴组织活检，排除癌前病变及恶性肿瘤的可能。

对于诊断确立，药物治疗不见好转的患者，除二线治疗之外可以联合物理治疗，特别是过度角化、瘢痕形成的患者，点阵激光和聚焦超声有一定治疗作用，特别是点阵激光，其作用于皮肤黏膜后可产生热效应，局部组织汽化，表皮剥脱及热传导作用，胶原蛋白形成增加，血流量增加。可针对性治疗VLS病变，而且激光微小光斑周围保留正常皮肤，不仅有效减少了热损伤，而且促使上皮迅速再生，使感染、愈合不良等并发症明显降低。

因此，联合物理治疗对患者有较好的疗效，物理治疗之后，患者药物的剂量和效能也可以适当调整，减少长期使用药物带来的并发症。例如硬化性苔藓本身疾病的特征是上皮萎缩，长期用药会增加萎缩风险，因此可联合点阵激光治疗，或在无禁忌证、患者已绝经等情况下，可以联合局部雌激素软膏的应用。

在诊断明确的前提下，药物和物理治疗的联合应用应根据病变情况和症状选择，其优势可以减少每种药物的剂量，以减少不良反应。

此类疾病虽经有效治疗可缓解大部分患者症状，但复发率均较高。共识中对失败/耐药和复发患者的治疗提出了指导意见，如在维持治疗期间症状再发，可增加TC剂量，或选择更高效能的药物，或联合二线治疗、物理或其他治疗直至症状再次缓解。但应排除癌前病变和癌，如果停药后复发，可再次单独使用TC治疗，或联合物理治疗及其他治疗。个体化的治疗不仅能够维持疗效，还能减轻相关并发症。